‍ 2024年10月28日 00:0

【全文概要】

在实体瘤中，低氧环境（缺氧）对自然杀伤（NK）细胞的免疫治疗效果构成了挑战。在低氧（1%氧气）条件下培养的NK细胞显示出细胞毒性受损，而在生理氧（>5%）或大气氧（20%）条件下则不受影响。研究表明，这种细胞毒性的变化在转录水平上受到调控，并伴随着代谢失调。使用白细胞介素-15（IL-15）进行剂量处理可在缺氧条件下增强NK细胞的细胞毒性，但用表达IL-21和4-1BBL的饲养细胞进行预激活效果更佳。预激活的NK细胞在缺氧条件下代谢紊乱较少，对氧化应激的抵抗力更强，且不会出现缺氧诱导的转录因子（T-bet和Eomes）、激活受体、黏附分子（CD2）以及细胞毒性蛋白（TRAIL和FasL）表达的丧失。然而，在缺氧暴露下CD122/IL-2Rβ的表达仍存在不足，这影响了IL-15的信号传导。然而，能够在抗CD16/FcγRIII的背景下传递IL-15的三特异性杀伤接合分子成功绕过了该缺陷，从而增强了新鲜和预激活NK细胞在缺氧条件下的细胞毒性。 本研究以“ Metabolic programs drive function of therapeuticNK cells in hypoxic tumor environments ”为题发表在 《Science Advances》 上。

【图文解读】

图1. 缺氧抑制NK细胞的增殖和细胞毒性，但不影响颗粒释放。

图2. 严重缺氧降低NK细胞对实体瘤细胞系的细胞毒性。

图3. 严重缺氧降低NK细胞受体、细胞毒性蛋白和转录因子的表达，但增加了激活标志物的表达。

图4. 随着缺氧条件的持续，基因表达特征稳步改变，这些特征在来自胶质母细胞瘤患者的肿瘤浸润NK细胞中也有体现。

图5. NK细胞在缺氧条件下依赖糖酵解供能。

图6. NK细胞在缺氧条件下降低线粒体功能，导致ATP生成减少，但仍产生显著水平的活性氧（ROS）。

图7. 预激活IL-15或IL-2联合饲养细胞在缺氧条件下克服了细胞毒性下降的问题，但未能改善增殖能力的下降。

图8. 用IL-2和饲养细胞预激活NK细胞在严重缺氧条件下增加了死亡受体、激活受体和转录因子的表达。

图9. 用饲养细胞预激活NK细胞在严重缺氧条件下维持了AMP和NADH的水平。