长效缓控释系统是提升一些慢性病临床药物治疗有效性与安全性的关键技术。目前微球等长效给药系统能够实现药物缓释，提供较稳定的血药浓度，但如何进一步简化工艺、提升载药量、降低成本并实现精准控释，已成为长效药物制剂创新研发的热点。
近日，
浙江大学药学院、金华研究院和先进药物递释系统全国重点实验室的顾臻教授和王金强研究员团队
在学术期刊《自然·纳米技术》（
Nature Nanotechnology
）报道了一项新型长效给药的平台技术：基于药物晶体或粉末的聚合物覆膜物（图1），能够实现药物分子的零级线性缓释；在此基础上，聚合物膜中可引入病理信号响应的微域，能够根据相关疾病的生物标志物浓度精准释放药物，在体内维持长期稳定的血药浓度，以增强慢性病治疗的便捷性和精准性。徐建昌博士和博士研究生张扬为该工作的共同第一作者
图1 覆膜药物晶体/粉末的制备（a）、零级缓释（b）、生物标志物响应性释放（c）和血药浓度（d）示意图
该研究以胰岛素晶体为模型药物，以1型糖尿病为疾病模型。团队在胰岛素晶体表面原位聚合形成一层厚度约为200 nm、孔径小于4 nm的聚多巴胺膜（图2a-c）。由于微孔的尺寸限制，胰岛素以恒定速率（零级释放）缓慢释放（图2d）。该研究首次实现在低含量载体材料（4.5%）下，胰岛素负载量高于90 %，同时能够线性且缓慢释放胰岛素。随后，研究人员在聚合物膜中嵌入PLL-FPBA，形成葡萄糖和酮体双响应微域，构建智能胰岛素晶体。
皮下注射后，在注射部位形成胰岛素储库，根据体内血糖和血酮水平智能精准释放胰岛素。
图2：a, 覆膜前后胰岛素晶体的照片；b, 覆膜胰岛素晶体的SEM图（标尺:
50 μm；插图标尺: 10 μm）；c, 覆膜胰岛素晶体切片的TEM图（标尺: 1 μm）；d, 覆膜胰岛素晶体的零级释放曲线；e, 智能胰岛素晶体的葡萄糖和酮体响应胰岛素释放示意图。PLL: 多聚赖氨酸，FPBA: 4-羧基-3-氟苯硼酸；f,g, 智能胰岛素晶体的体外糖响应（f）和
β
-羟基丁酸响应（g）胰岛素释放。
当血糖或血酮升高时，葡萄糖和
β
-羟基丁酸会与聚合物膜微域中FPBA特异性结合，膜电位变负，聚合物链之间静电排斥作用增强，导致聚合物膜孔道增大，胰岛素释放加快，从而较快地降低餐后血糖；当血糖或血酮回归正常后，膜电位恢复正常，由于聚合物膜微孔的尺寸限制，胰岛素以零级特性缓慢释放，维持空腹血糖平稳（图2e-g）。该技术首次实现了以酮体为生物标志物的胰岛素响应性释放。酮体响应胰岛素释放可以有效预防酮血症（糖尿病并发症）的发展。
在1型糖尿病小鼠模型中，在一次给药后，糖尿病小鼠维持正常血糖长达38天，是市售长效甘精胰岛素的117.2倍，且未发现低血糖风险（图3a,b）。糖尿病小鼠的体内葡萄糖和
β
-羟基丁酸响应实验结果表明，该覆膜制剂具备长期的葡萄糖响应和酮体响应释放胰岛素特性。其治疗效果和体内糖响应在大动物模型（1型糖尿病猪，44.3 kg）中同样得到验证，
血糖维持正常达533小时（图3c）。此外，该制剂具备良好的生物相容性，未见毒性。
图3：a, 1型糖尿病小鼠模型的治疗血糖曲线；b, 各种治疗方式正常血糖维持时间对比；c, 1型糖尿病猪模型的治疗血糖曲线。
血糖响应性智能胰岛素晶体覆膜物注射制剂可将胰岛素治疗时长提升至以月为单位，显著提高了外源胰岛素替代治疗的有效性和安全性，为长效胰岛素制剂的临床转化提供了新策略。
该药物晶体/粉末覆膜技术可发展为长效药物递释平台，工艺简单，在提高载药量的同时降低成本，可用于包覆其他小分子或生物大分子药物，治疗不同种疾病。
