PI3K抑制剂：HR阳性晚期乳腺癌一线治疗新联合用药方案

过去20年来， 激素受体阳性 HER2阴性 晚期 乳腺癌的治疗方法已经发生巨大变化。过去，通常的治疗方法是先用选择性雌激素受体调节剂 他莫昔芬 、 雌激素合成酶（芳香化酶）抑制剂 或雌激素受体拮抗剂 氟维司群 进行内分泌治疗，直至内分泌耐药，随后转向化疗。耐药可 原发 于乳腺癌诊断时，或 继发 于乳腺癌诊断后长期内分泌治疗引起的适者生存。 细胞信号传导通路 以及 体细胞基因突变 可将乳腺癌对内分泌 敏感 转变为 耐药 ，例如细胞周期蛋白依赖性激酶 CDK4/6、 磷脂酰肌醇3激酶 PI3K 。PI3K由分子量分别为85千道尔顿的 抑制 亚基 p85 和110千道尔顿的 催化 亚基 p110 组成，p110又有 p110α、p110β、p110γ、p110δ 四种异构体，分别由 PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD 四种基因编码，其中 PIK3CA 激活突变发生于高达35%至40%的激素受体阳性乳腺癌，属于 核心突变 ，存在于 癌症起始细胞 ，主要引起 原发耐药 ，而其他致癌突变主要引起 继发耐药 ，例如雌激素受体α编码基因ESR1的突变。不过，前几代p110α抑制剂不良反应发生率较高，而且大多用于内分泌耐药 二线治疗 ，联合CDK4/6抑制剂和内分泌治疗均告失败。新一代高效选择性p110α抑制剂 伊那利塞（又译：伊纳沃利昔布） 既可抑制p110α，又可促进PIK3CA突变基因编码的p110α降解。临床前研究已经证实伊那利塞联合CDK4/6抑制剂 哌柏西利 以及 氟维司群 具有协同作用，早期临床研究也发现该联合方案抗肿瘤活性良好。那么，对于PIK3CA突变的内分泌耐药晚期乳腺癌，将该联合方案前移至 一线治疗 ，有效性和安全性效果如何？

2024年10月31日，国际四大医学期刊之一、创刊于1812年的美国麻省医学会《新英格兰医学杂志》在线发表 英国罗氏、伦敦大学癌症研究院、皇家马斯登医院、伦敦大学玛丽王后学院巴茨癌症研究所、韩国首尔大学医学院附属医院癌症研究所、西班牙巴塞罗那大学希伯伦河谷医院肿瘤研究所、美国基因泰克、哈佛大学医学院麻省总医院癌症中心、埃默里大学温希普癌症研究院、纽约纪念医院斯隆凯特林癌症中心、康奈尔大学威尔医学院、德国乳腺癌研究协作组、法兰克福大学贝塔尼血液学和肿瘤学中心、澳大利亚墨尔本大学彼得麦卡伦癌症中心、泰国宋卡王子大学、意大利帕尔马大学罗马涅肿瘤研究院、中国北京大学肿瘤医院 李惠平 、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 张清媛 、香港大学李嘉诚医学院、波兰居里夫人肿瘤研究院 的 INAVO 120 研究报告，首次比较了 哌柏西利＋氟维司群＋伊那利塞 或安慰剂 一线 治疗 PIK3CA突变 且激素受体阳性HER2阴性乳腺癌局部晚期或远处转移患者的有效性和安全性。

• INAVO120 (NCT04191499) : A Study Evaluating the Efficacy and Safety of Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs Placebo + Palbociclib + Fulvestrant in Patients With PIK3CA-Mutant, Hormone Receptor-Positive, Her2-Negative, Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer
• OFFICIAL TITLE : A Phase III, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study Evaluating the Efficacy and Safety of Inavolisib Plus Palbociclib and Fulvestrant Versus Placebo Plus Palbociclib and Fulvestrant in Patients With PIK3CA-Mutant, Hormone Receptor-Positive, Her2-Negative, Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer

• 随访时间：中位21.3个月比21.5个月
• 18个月无进展生存率：46.2% 比21.1%
• 无进展生存时间：中位15.0个月 比7.3个月（95%置信区间：11.3～20.5、5.6～9.3）
• 进展或死亡风险：降低57% （风险比：0.43；95%置信区间：0.32～0.59； P<0.001 ）
• 18个月总生存率：73.7%比67.5%
• 总死亡风险：降低36%（风险比：0.64；95%置信区间：0.43～0.97；P=0.03，未小于预设0.0098）
• 客观缓解率：58.4% 比25.0%

• 3或4级中性粒细胞减少：80.2%比78.4%
• 3或4级高血糖：5.6%比0%
• 3或4级口腔炎或黏膜炎：5.6%比0%
• 3或4级腹泻：3.7%比0%
• 3或4级皮疹：0比0
• 由于不良事件停用任何试验药物： 6.8% 比0.6%

• 高选择性PI3K抑制剂获中国突破性治疗认定，开启激素受体阳性乳腺癌精准治疗新时代！
• 重磅！罗氏伊纳沃利昔布获中国优先审评用于治疗PIK3CA突变激素受体阳性HER2阴性乳腺癌