关于CAR T细胞治疗后引起第二原发肿瘤发生（
Second Primary Malignancy
），一直伴随着这项创新疗法左右。随着CAR T细胞在临床试验和实际临床场景的用药，这个问题，逐渐清晰起来。
首先，CAR T细胞治疗后会导致第二原发肿瘤，发生率在
4.0-
5.8%
，
与其他肿瘤治疗方法导致的SPM类似。
肿瘤患者在接受肿瘤治疗（化疗、放疗、手术、激素治疗、单抗治疗、双抗治疗，ADC治疗和CAR-T治疗）后会出现第二原发肿瘤，实体瘤发生概率为
3.64-11.3%
。结直肠癌是4-8%、前列腺癌是11.3%、乳腺癌是3.64%、胃癌是5.45%。
其次是原因，目前的证据显示与慢病毒插入有关。
所以，2024年1月，美国食品药品监督管理局（FDA）要求所有获批的BCMA和CD19靶向自体CAR-T细胞疗法在标签上增加黑框警告（Boxed Warning），提醒患者和医生这些疗法可能导致T细胞恶性肿瘤的风险。
然而，到2024年11月，FDA开始重新评估这一要求。FDA生物制品评价与研究中心（CBER）主任Peter Marks表示，FDA正在考虑是否有必要继续保留黑框警告，因为该警告可能会影响患者对CAR-T疗法的选择。
截至2025年2月，FDA尚未就是否移除黑框警告做出最终决定。
最近，NEJM发表了brief report，报告了2例多发性骨髓瘤患者，接受Cilta-cel治疗后，发现CAR阳性的T细胞淋巴瘤（PTCL NOS）。以下是具体的信息。这篇bried report 免费，有兴趣的同学，通过read more看全文了解细节。
Ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）是一种经FDA批准的靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR T细胞疗法，其生产依赖于慢病毒转导。在Ⅲ期随机对照 CARTITUDE-4试验中，该疗法针对接受过1至3线治疗且对来那度胺耐药的多发性骨髓瘤患者，相较于标准治疗方案，显著延长了无进展生存期（PFS）。
Brief report对CARTITUDE-4 试验中的两例患者进行了临床基因组特征分析。这两名患者在接受cilta-cel治疗后，发生了外周T细胞淋巴瘤（PTCL-NOS），其特征为恶性单克隆T细胞增殖，并检测到CAR转基因的整合和表达。这种病理情况称为CAR 转基因T细胞增殖性肿瘤（CTTLN）。
第一例患者
51岁的男性患者，于2019年12月被诊断为多发性骨髓瘤，并具有高危细胞遗传特征（del[17p]和gain[1q]）。在接受包含硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松的初始治疗6个月后，该疾病进展，随后他接受了大剂量美法仑联合自体干细胞移植，并以来那度胺进行维持治疗1年。2021年11月，该患者被纳入CARTITUDE-4临床试验，并被随机分配至cilta-cel治疗组。单采后，他接受了两周期的桥接治疗，包括达雷木单抗、泊马度胺和地塞米松；随后进行氟达拉滨-环磷酰胺的淋清预处理，并于2022年2月接受单次cilta-cel输注。输注后疗效评估为sCR，MRD阴性，并维持2两年多，但是输注cilta cel五个月后，患者出现迅速增大的红斑性鼻面部斑块（图1B），活检确诊为PTCL-NOS。
A图：临床事件的时间轴，包括外周血中嵌合抗原受体（CAR）阳性T细胞计数（蓝线）和血清中可溶性B细胞成熟抗原（BCMA）水平（灰色柱）。
B图：患者在T细胞淋巴瘤（TCL）初次表现时、活检前的临床情况。
C图：淋巴结活检样本的抗驼源（anticamelid）染色（用于检测源自羊驼的CAR），上方为活检样本染色结果，下方左侧为CAR转导的细胞系（阳性对照），右侧为未转导CAR的细胞系（阴性对照）。
D图：淋巴结活检样本的流式细胞分析结果。
E图：输注后第162天外周血的流式细胞分析结果。
F图：外周血（蓝线）和骨髓（紫色星号）中CAR+CD4−CD8− T细胞计数的动态变化。
CHOEP ：环磷酰胺（cyclophosphamide）、阿霉素（doxorubicin）、长春新碱（vincristine）、依托泊苷（etoposide）和泼尼松（prednisone）；Covid-19 ：2019冠状病毒病；ECP ：体外光疗（extracorporeal photopheresis）；GDP ：吉西他滨（gemcitabine）、地塞米松（dexamethasone）和顺铂（cisplatin）；MRD：微小残留病灶（minimal residual disease）；SCT ：干细胞移植（stem-cell transplantation）。
第二例患者
54岁的女性患者，于2019年11月被诊断为IgGκ型多发性骨髓瘤，并具有高危细胞遗传特征（t[4;14]和gain[1q]）。她接受了一线治疗，包括硼替佐米、来那度胺和地塞米松，随后进行了大剂量美法仑治疗联合自体干细胞移植，并以来那度胺进行维持治疗1年。2021年10月，她被随机分配至CARTITUDE-4临床试验的cilta-cel治疗组。单采后，她接受了两周期的桥接治疗，包括达雷木单抗、泊马度胺和地塞米松；随后进行了氟达拉滨和环磷酰胺的淋清预处理，并于2022年1月接受单次cilta-cel输注。
输注后未观察到细胞因子释放综合征（CRS）或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。输注后第21天，血液中CAR+ T细胞计数为29个/立方毫米，第42天为8个/立方毫米。输注后第364天，患者达到严格完全缓解（sCR）且微小残留病灶（MRD）检测呈阴性（检测敏感度阈值为1.0×10⁻⁵）。这一疗效在cilta-cel输注后持续超过2年（最后一次随访时间：2024年6月）。
在cilta-cel输注后16个月，患者面部、躯干和乳房出现多个皮肤肿块。这些病变在随后的几个月内，在不同部位自行消退和复发，且未接受任何治疗（图2B）。
皮肤活检样本显示，真皮和皮下组织中存在带有爆发型形态特征的多形性淋巴细胞，以及CD4–CD8双阴性的T淋巴细胞（CD3+、CD2+、CD5+、CD7+/−、CD99+）（图2E）。此外，肿瘤样本对T细胞限制性胞内抗原呈阳性，而对EBER、穿孔素、CD56、TdT、CD34和CD1a呈阴性，Ki-67增殖指数为90%。在腹股沟淋巴结中也发现了类似的T细胞浸润，免疫表型和增殖指数相同，初步按照现行诊断标准被归类为
外周T细胞淋巴瘤-未分化型
（PTCL-NOS）。
A图：临床事件的时间轴，包括外周血中CAR+ T细胞计数（蓝线）和血清中可溶性BCMA浓度（灰色柱）。由于样本不稳定，输注后第14天未能评估CAR+ T细胞。
B图：患者在cilta-cel输注2年后、化疗开始前的临床表现。
C图：输注后2年外周血的细胞形态学评估。
D图：流式细胞分析检测CD3+淋巴细胞中的CAR表达（输注后2年）。
E图：输注后18个月皮肤活检样本的苏木精-伊红（H&E）染色及免疫组织化学分析，检测CD3、CD4、CD8、CD5和T细胞限制性胞内抗原1（TIA1，棕色）。
讨论
我们描述了两名患者在接受基于慢病毒的CAR T细胞疗法后发生临床上具有攻击性的CAR T细胞相关淋巴瘤（CTTLN），并且在初次表现或治疗后存在长时间的惰性期。这些CAR T细胞相关淋巴瘤表现出相似的临床基因组特征，包括皮肤受累和预测的TET2功能丧失突变，这些突变在cilta-cel治疗前数年就可检测到。两名患者在疾病出现前均有病毒感染，并且接受过持续的来那度胺维持治疗、美法仑和环磷酰胺的治疗，这些治疗与第二原发恶性肿瘤的风险增加相关。多发性骨髓瘤患者也面临更高的淋巴瘤风险（作为第二原发恶性肿瘤）。两名患者在CTTLN发生之前，均对cilta-cel治疗产生了深度抗骨髓瘤反应。
在患者1中，检测到单一的CAR插入位点位于PBX2的3′非翻译区。PBX2的差异表达已在多种恶性疾病中报道，但在T细胞淋巴瘤中未见报道，且PBX2功能中断不会导致小鼠的肿瘤发生。在患者2中，CAR整合入ARID1A的内含子，ARID1A是一个常在癌症中突变的染色质调控基因，已被证明在肿瘤发生和进展中起作用。此外，ARID1A表达的减少已与T细胞分化的失调相关，其显著降低或完全丧失已在各种实体瘤中观察到。在患者1和患者2中，PBX2和ARID1A的表达分别没有显著失调，因此，目前尚不清楚这些基因表达水平的任何扰动是否对肿瘤发生起到了作用。因此，在缺乏直接证据的情况下，插入突变在T细胞淋巴瘤发展的作用目前尚不明确。
在两名患者中，肿瘤样本中均检测到TET2异常，并且至少在cilta-cel输注前两年检测到相同的异常，且其频率较低
