免疫疗法是目前最有前途的肿瘤治疗策略，并掀起了以免疫检查点抑制剂为代表的临床肿瘤治疗新革命。然而，肿瘤免疫治疗并未取得令人满意的疗效。最新研究发现，肿瘤细胞通过多种方式向T细胞传递免疫抑制信号，使T细胞长期处于功能失调状态，进而导致免疫逃逸和肿瘤进展。例如，肿瘤细胞可通过 MHC 表达缺失、抗原丢失、抑制性受体配体表达、细胞因子和代谢废物产生等方式驯化 T 细胞，以抑制 T 细胞的活化、识别和杀伤。因此，综合调控肿瘤细胞以唤醒被驯化的T细胞对于提高免疫治疗效果具有重要意义。
基于上述，山东大学药学院张娜/刘永军/张新科提出多维度肿瘤细胞调控策略以唤醒T细胞的抗肿瘤能力。作者开发了综合调控肿瘤细胞的药物递送系统（NL/PLDs），可分别从T细胞激活、肿瘤识别和效应等方面恢复T细胞的抗肿瘤能力。利用DOX上调肿瘤细胞免疫原性，促进T细胞活化；沉默肿瘤PCSK9以阻断MHC-I降解途径，恢复T细胞对肿瘤的识别；LND抑制肿瘤乳酸代谢，抑制乳酸产生，重塑T细胞的效应功能。
NL/PLDs抑制肿瘤MHC-I降解，恢复T细胞的识别能力
作者首先确证了NL/PLDs的基因转染和PCSCK9沉默能力。随后通过共聚焦和流式观察到了肿瘤细胞上MHC-I表达水平的恢复。然后，通过构建肿瘤特异性T细胞和肿瘤细胞的共培养系统证实了NL/PLDs增强了T细胞对肿瘤识别能力和杀伤能力。
图1.NL/PLDs通过沉默肿瘤PCSK9恢复MHC-I水平和T细胞的识别能力
NL/PLDs阻断肿瘤乳酸代谢，恢复T细胞的效应功能
作者首先考察了不同乳酸浓度对T细胞增殖、活力以及效应功能的影响，结果表明，乳酸显著抑制了T细胞的NFATc1、IFN-γ的表达，增加了T细胞的凋亡。经NL/PLDs处理的肿瘤细胞乳酸代谢通路被显著抑制，乳酸的产生显著减少，可以有效的恢复T细胞的效应功能和抗肿瘤活力。
图2. NL/PLDs通过阻断肿瘤乳酸代谢恢复T细胞的效应功能
体内药效结果表明，基于唤醒T细胞效应功能的多维度肿瘤调控策略极大的提高了抗肿瘤效果。NL/PLDs能有效改善肿瘤免疫抑制微环境，增强CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫。这种T细胞唤醒策略为克服现有免疫疗法的困境提供了新的思路，在临床肿瘤治疗中具有重要潜力。
