总结 | 类风湿性关节炎全球用药市场一览

用药现状

对 RA 我们可谓既熟悉又陌生，熟悉之处在于几乎所有人在生活中多少对此有所耳闻，陌生之处在于就算是 RA 领域里的专业人士，对该疾病的具体发病机制也并不明确，只知通常与感染和炎症关系密切。

传统的改善病情抗风湿药物（Disease-modifying anti-rheumaticdrugs，DMARDs）如甲氨蝶呤，虽然物能够缓解临床症状，但是对于大多数的患者而言，并不足以有效阻止关节破坏的进程。

在 TNFα 抑制剂等生物制品出现之前，RA 患者并无太多的用药选择，生活质量差。

TNFα 抑制剂能够快速缓解症状，遏制病情发展，为 RA 治疗提供了新的、更好的选择。

对于 RA 优异的治疗效果，使 TNFα 成为了目前为止最为成功的靶点，成就了 Humira、Enbrel 等多款明星产品，而这些药物也为大多数的RA患者极大的改善了生活质量。

好的药物 / 靶点与患者的关系，也许就是这样相互依存、相互成就。

目前 FDA 已经批准了 5 款以 TNFα 为靶点的生物制品，约占据了 2015 年全球抗体市场 35% 的份额。（见图表 2）

TNFα 抑制剂在 RA 领域的成功已无需赘言，创造了多年屹立不倒的药王 Humira 以及两款百亿级的药物 Enbrel 和 Remicade。

这些药物都成为了国内外生物类似药仿制的热门药物，国内外对于这三款药物 biosimilar 的研发都不下几十家。

在国内 Enbrel 的类似药先行一步，目前已有三个类似药国内上市，分别为中信国健药业的益赛普、上海赛金的强克以及海正药业的安柏诺。

孤独的阿巴西普 / 利妥昔单抗

相对于 TNFα 抑制剂在 RA 领域的近身肉搏，CTLA4 与 CD20 靶点在 RA 领域的厮杀稍显寂寞。

BMS 的阿巴西普（Orencia）是 CTLA4 细胞外结构域连接 IgG1 的 Fc 组成的融合蛋白，通过抑制 T 细胞共刺激，抑制 TNFα、IFN-γ 以及 IL-2 等炎症因子的产生，而发挥治疗 RA 的作用。

利妥昔单抗（MabThera，Genentech）为靶向 B 细胞 CD20 抗原的嵌合抗体，导致B细胞耗竭，从而消除抗体产生。除了广泛的应用于治疗非霍奇金淋巴瘤，利妥昔单抗在 RA 领域也有所应用。

崛起的白介素

尽管目前而言 TNFα 抑制剂占据了 RA 领域 75% 的份额，但是仍然有相当比例的一部分患者对于 TNFα 抑制剂治疗不敏感或无反应，白介素类抗体有望填补这部分空白或取代现有 TNFα 产品。

针对 IL-6 的托珠单抗（Tocilizumab），主要用于治疗一种或更多 TNFα 抑制剂治疗反应不佳的中度至严重 RA 患者。于 2005 年上市，2015 年的销售额达到 14.9 亿美元。

同类产品中赛诺菲的 Sarilumab 已提交上市申请，在 7 个 III 期研究中，Sarilumab 与安慰剂相比，能改善患者症状，对使用 Humira 和 Enbrel 不能耐受的患者同样有效。并且在与 Humira 头对头 III 期研究中，Sarilumab 也表现出了超过 Humira 的疗效。

在 RA 领域 IL-6 已被证明是非劣于 TNFα 的靶点，相信未来该靶点将会给予 TNFα 不小的冲击。

除了上述两个产品，临床在研也有多个 IL-6 靶点的抗体，强生的 Sirukumab 以及 Chugai / 罗氏的 SA237 皆在 phase 3 阶段，Alder 的 Clazakizumab 以及 Ablynx 的 Vobarilizumab 在 phase 2 阶段。（见图表 3）

值得一体的是，Ablynx 的 Vobarilizumab 与其他 IL-6 靶点抗体有所不同，Vobarilizumab 为纳米单抗，包含两个结构域，抗 IL-6R 纳米抗体和抗白蛋白纳米抗体。

Vobarilizumab 在分子量大小（26kD），以及亲和力方面（比托珠单抗高 2500 倍）有较大的优势，通过 anti-HSA 抗体延长半衰期的策略与诺和诺德的脂肪酸链有异曲同工之妙。

与 Tocilizumab 和 Humira 头对头的试验中，Vobarilizumab 具有更大的优势，其有望成为该靶点的 best-in-class 药物。（见图表 4）

IL-17 以及 IL-12/23 抗体在银屑病等自身免疫性疾病中表现出色，未来在 RA 领域也值得关注。

JAK 抑制剂的小时代

生物制剂在给药途径、免疫原性、存储和运输以及价格方面等固有的劣势，驱动着药企对小分子口服药物的开发。

辉瑞的 Xeljanz（tofacitinib）为首个以及目前为止唯一一个用于治疗 RA 的口服 JAK 抑制剂，于 2012 年年底获批。用于既往经一种以及以上治疗失败的中度至重度 RA 患者，目前已在数十个国家获批。

Tofacitinib 上市之后表现不俗，2015 年的销售额超过了 5 亿美元，越来越多的药企参与到了 JAK 抑制剂的装备竞赛中。

Baricitinib  是由礼来 / incyte 开发的新型口服 JAK 抑制剂，靶向 JAK1 / JAK2。在一项名为 RA-BEAM 的与阿达木单抗头对头 phase 3 临床研究中，Baricitinib 显示出优于阿达木单抗的效果。Baricitinib 目前已向 FDA 提交上市申请，获批指日可待。

Galapagos 的 JAK1 抑制剂 filgotinib 以及艾伯维的 ABT-494 也皆在临床中后期，从已公开的数据显示，filgotinib 和 ABT-494 皆有不错的疗效和潜力。

其他

其它一些在临床晚期阶段的 RA 生物制剂，主要有地诺单抗（Denosumab）以及阿斯利康的 Mavrilimumab。

Denosumab 是靶向 RANKL 的全人源单克隆抗体，已经获批上市用于治疗骨质疏松症等疾病，目前正在进行用于 RA 适应症的 phase 3 临床试验。

Mavrilimumab 是靶向 GM-CSF 受体的单克隆抗体，属于 fisrt-in-class 药物。已披露的数据显示，Mavrilimumab 具有良好的效果。