专栏名称: Insight数据库

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总结 | 类风湿性关节炎全球用药市场一览

Insight数据库 · 公众号 · 药品 · 2016-12-12 19:47

正文

‍‍前言

类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）是滑膜关节结缔组织的慢性自身免疫疾病，其特征是周围关节往往呈非特异性的对称性炎症，可导致关节和关节周围结构进行性破坏，最终导致运动损伤和残疾。（见图表 1）

RA 的发病率随年龄增加而增加，女性更容易患病，该疾病影响了全世界约有 0.3%-1％的人群。

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用药现状

对 RA 我们可谓既熟悉又陌生，熟悉之处在于几乎所有人在生活中多少对此有所耳闻，陌生之处在于就算是 RA 领域里的专业人士，对该疾病的具体发病机制也并不明确，只知通常与感染和炎症关系密切。

传统的改善病情抗风湿药物（Disease-modifying anti-rheumaticdrugs，DMARDs）如甲氨蝶呤，虽然物能够缓解临床症状，但是对于大多数的患者而言，并不足以有效阻止关节破坏的进程。

在 TNFα 抑制剂等生物制品出现之前，RA 患者并无太多的用药选择，生活质量差。

TNFα 抑制剂能够快速缓解症状，遏制病情发展，为 RA 治疗提供了新的、更好的选择。

对于 RA 优异的治疗效果，使 TNFα 成为了目前为止最为成功的靶点，成就了 Humira、Enbrel 等多款明星产品，而这些药物也为大多数的RA患者极大的改善了生活质量。

好的药物 / 靶点与患者的关系，也许就是这样相互依存、相互成就。

TNFα 抑制剂称霸

目前 FDA 已经批准了 5 款以 TNFα 为靶点的生物制品，约占据了 2015 年全球抗体市场 35% 的份额。（见图表 2）

TNFα 抑制剂在 RA 领域的成功已无需赘言，创造了多年屹立不倒的药王 Humira 以及两款百亿级的药物 Enbrel 和 Remicade。

这些药物都成为了国内外生物类似药仿制的热门药物，国内外对于这三款药物 biosimilar 的研发都不下几十家。

在国内 Enbrel 的类似药先行一步，目前已有三个类似药国内上市，分别为中信国健药业的益赛普、上海赛金的强克以及海正药业的安柏诺。

（点击查看大图）

孤独的阿巴西普 / 利妥昔单抗

相对于 TNFα 抑制剂在 RA 领域的近身肉搏，CTLA4 与 CD20 靶点在 RA 领域的厮杀稍显寂寞。

BMS 的阿巴西普（Orencia）是 CTLA4 细胞外结构域连接 IgG1 的 Fc 组成的融合蛋白，通过抑制 T 细胞共刺激，抑制 TNFα、IFN-γ 以及 IL-2 等炎症因子的产生，而发挥治疗 RA 的作用。

利妥昔单抗（MabThera，Genentech）为靶向 B 细胞 CD20 抗原的嵌合抗体，导致B细胞耗竭，从而消除抗体产生。除了广泛的应用于治疗非霍奇金淋巴瘤，利妥昔单抗在 RA 领域也有所应用。

崛起的白介素

尽管目前而言 TNFα 抑制剂占据了 RA 领域 75% 的份额，但是仍然有相当比例的一部分患者对于 TNFα 抑制剂治疗不敏感或无反应，白介素类抗体有望填补这部分空白或取代现有 TNFα 产品。

针对 IL-6 的托珠单抗（Tocilizumab），主要用于治疗一种或更多 TNFα 抑制剂治疗反应不佳的中度至严重 RA 患者。于 2005 年上市，2015 年的销售额达到 14.9 亿美元。

同类产品中赛诺菲的 Sarilumab 已提交上市申请，在 7 个 III 期研究中，Sarilumab 与安慰剂相比，能改善患者症状，对使用 Humira 和 Enbrel 不能耐受的患者同样有效。并且在与 Humira 头对头 III 期研究中，Sarilumab 也表现出了超过 Humira 的疗效。

在 RA 领域 IL-6 已被证明是非劣于 TNFα 的靶点，相信未来该靶点将会给予 TNFα 不小的冲击。

除了上述两个产品，临床在研也有多个 IL-6 靶点的抗体，强生的 Sirukumab 以及 Chugai / 罗氏的 SA237 皆在 phase 3 阶段，Alder 的 Clazakizumab 以及 Ablynx 的 Vobarilizumab 在 phase 2 阶段。（见图表 3）

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值得一体的是，Ablynx 的 Vobarilizumab 与其他 IL-6 靶点抗体有所不同，Vobarilizumab 为纳米单抗，包含两个结构域，抗 IL-6R 纳米抗体和抗白蛋白纳米抗体。

Vobarilizumab 在分子量大小（26kD），以及亲和力方面（比托珠单抗高 2500 倍）有较大的优势，通过 anti-HSA 抗体延长半衰期的策略与诺和诺德的脂肪酸链有异曲同工之妙。

与 Tocilizumab 和 Humira 头对头的试验中，Vobarilizumab 具有更大的优势，其有望成为该靶点的 best-in-class 药物。（见图表 4）

（点击查看大图）

IL-17 以及 IL-12/23 抗体在银屑病等自身免疫性疾病中表现出色，未来在 RA 领域也值得关注。

JAK 抑制剂的小时代

生物制剂在给药途径、免疫原性、存储和运输以及价格方面等固有的劣势，驱动着药企对小分子口服药物的开发。

辉瑞的 Xeljanz（tofacitinib）为首个以及目前为止唯一一个用于治疗 RA 的口服 JAK 抑制剂，于 2012 年年底获批。用于既往经一种以及以上治疗失败的中度至重度 RA 患者，目前已在数十个国家获批。

Tofacitinib 上市之后表现不俗，2015 年的销售额超过了 5 亿美元，越来越多的药企参与到了 JAK 抑制剂的装备竞赛中。

Baricitinib 是由礼来 / incyte 开发的新型口服 JAK 抑制剂，靶向 JAK1 / JAK2。在一项名为 RA-BEAM 的与阿达木单抗头对头 phase 3 临床研究中，Baricitinib 显示出优于阿达木单抗的效果。Baricitinib 目前已向 FDA 提交上市申请，获批指日可待。

Galapagos 的 JAK1 抑制剂 filgotinib 以及艾伯维的 ABT-494 也皆在临床中后期，从已公开的数据显示，filgotinib 和 ABT-494 皆有不错的疗效和潜力。

其他

其它一些在临床晚期阶段的 RA 生物制剂，主要有地诺单抗（Denosumab）以及阿斯利康的 Mavrilimumab。

Denosumab 是靶向 RANKL 的全人源单克隆抗体，已经获批上市用于治疗骨质疏松症等疾病，目前正在进行用于 RA 适应症的 phase 3 临床试验。

Mavrilimumab 是靶向 GM-CSF 受体的单克隆抗体，属于 fisrt-in-class 药物。已披露的数据显示，Mavrilimumab 具有良好的效果。

展望

TNFα 抑制剂的驱动下美国地区 RA 治疗领域的市场从 2010 年的 108 亿美元达到了 2014 年 197 亿美元，年复合增长率高达 16.2%。

据估计在 TNFα 抑制剂、IL-6 抗体以及 JAK 抑制剂共同驱动下，2019 年的 RA 市场将达到 305 亿美元，JAK 口服抑制剂将占据 6% 的市场份额。（见图表 5）

（点击查看大图）

笔者认为，在未来的市场竞争中白介素类药物由于其出色的疗效会占据越来越大的市场份额，而 JAK 抑制剂由于其口服便利性也会呈现高速增长的态势。

参考文献：

1.各大公司官网；

2.http://www.who.int/chp/topics/rheumatic/en/；

3.Rheumatoid arthritis: current and future trends；

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