原创 |  M7824重游麦城

今天德国默克与合作者葛兰素宣布其PD-L1/TGFb双功能抗体药物bintrafusp alfa（曾用名M7824）在一个叫做INTR@PID BTC047的二期临床未能达到可以通过加速审批申请上市的应答率。这个试验招募159位一线铂类药物耐药或不耐受的晚期胆管癌患者，使用单方M7824观察9个月的客观应答率为10.1%。这个数值比K药单方在不限制PD-L1胆管癌二线的5.8%应答率并无太大改善，无法申请加速审批。这个药物与化疗组合在一线胆管癌的临床试验尚在进行中。

M7824是默克PD-L1抗体Bavencio与一个TGFb结合受体的融合蛋白。Bavencio作为第四个上市PD-1药物在竞争中处于十分不利位置，为了弯道超车引入了一个TGFb受体开发了M7824。TGFb虽然是个历史悠久的靶点但目前为止尚无上市药物，主要原因是TGFb作为一个信号分子只是一个执行者、并不参与决策。估计会有某些肿瘤在某些环境下如果TGFb被中和会抑制肿瘤生长，但也有情况会得到相反结果、更多情况是没看到肿瘤效果之前已经有了其它副作用。这要求临床前的评价系统要足够精细，同时对临床患者肿瘤的了解也要足够深刻。当然盲筛能摆脱对这些技术要求的依赖而找到合适适应症，但代价则是经常会遇到今天这样的失败。

双功能药物是一个历史源远流长的设计思路。既然多数药物的作用机理都不只一个，设计时直接从两个已知机理开始避免守株待兔岂不更好？小分子的多靶点药物早就有很多人做，抗体的双抗也是风生水起。但是只是一个好的设计并不能保证做出好的药物，同时能与两个靶点结合不等于药理效应也会叠加。虽然俗话说三个臭皮匠顶一个诸葛亮，但这个说法在制药界并无可靠数据证实。要找到真正有临床优势的双功能药物还需要更严密、严格的筛选系统，但现在这方面的工作还不够细致。比如虽然M7824确实剂量相关地降低血液TGFb水平，但这些都是TGFb复合物。现在还没有可靠数据显示这个药物降低了TME的活化TGFb水平或该通路活化的生物标记（好像只有一个乳腺癌试验有这个数据），所以在治疗剂量是否同时调控了两个目标蛋白、是否按最优比例调控都没有可靠数据。这还是得说同时调控这两个靶点确实疗效更好、Bavencio不是一个扶不起来的阿斗。

M7824初出江湖是在一个早期肺癌临床的PD-L1高表达患者产生70%左右的应答率，立即掀起轩然大波。后来重返肿瘤战场的葛兰素以3.4亿首付、总值42亿美元获得M7824共同开发权，回头看用非对照试验一个亚组的应答率作为一个全新机制的确证数据有点操之过急，结果M7824今年年初与K药在肺癌的头对头试验因疗效不足提前终止。打不过K药也不算什么丢人的事，但今天这个试验在耐药经历有限的胆管癌二线只产生10%应答率就与其后期之秀的身份不符了。虽然K药在二线all comer只有6%应答率、但那个试验没有包括微卫星不稳定患者，高MSI占胆管癌的3%、而K药是批准用于所有高MSI肿瘤的。在没有MSI限制的另一个临床中Opdivo则产生22%的应答率。反过来M7824在高MSI胃癌患者PD-1药物进展后的应答率为0%，也指向M7824并无弯道超车潜力。

首创还是跟踪是新药开发的第一个问题。首创要开辟赛道，有很多遇山开道遇水搭桥的事情要做。跟踪虽然没有这些烦恼但或者需要在首创已经进入的适应症弯道超车、或者另辟蹊径进入胆管癌这种罕见病种，M7824的经历说明这些选择也不容易。