HER2-Selective Tyrosine Kinase Inhibitor, Zongertinib (BI 1810631), in Patients With Advanced/Metastatic Solid Tumors With HER2 Alterations: A Phase Ia Dose-Escalation Study
(JCO, IF: 42.1)
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Heymach JV, Opdam F, Barve M, et al: HER2-Selective Tyrosine Kinase Inhibitor, Zongertinib (BI 1810631), in Patients With Advanced/Metastatic Solid Tumors With HER2 Alterations: A Phase Ia Dose-Escalation Study. J Clin Oncol JCO2401727, 2025
Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) alterations occur in many solid cancers, including non-small cell lung cancer (NSCLC). Beamion LUNG-1 (ClinicalTrials.gov identifier: NCT04886804) is assessing the safety/efficacy of zongertinib (BI 1810631), a novel HER2-selective tyrosine kinase inhibitor that spares epidermal growth factor receptor, in patients with HER2-altered solid tumors.
人表皮生长因子受体 2(HER2) 改变发生在许多实体瘤中，包括非小细胞肺癌 (NSCLC)。Beamion LUNG-1（临床试验gov 标识符：NCT04886804）正在评估 zongertinib(BI 1810631) 的安全性/疗效，zongertinib是一种新型 HER2 选择性酪氨酸激酶抑制剂，可保留表皮生长因子受体，用于 HER2 改变的实体瘤患者。
Materials and methods 材料和方法
Beamion LUNG-1 is an ongoing multicenter, multicohort phase Ia/Ib trial. Phase Ia assessed zongertinib administered twice a day (15-150 mg) or once daily (60-360 mg) in pretreated patients with various tumors, including NSCLC. Primary end points were maximum tolerated dose (MTD) and dose-limiting toxicities (DLTs); tumor response was a secondary end point.
Beamion LUNG-1是一项正在进行的多中心、多队列 Ia/Ib 期试验。Ia 期评估了 zongertinib 每日两次 (15-150 mg) 或每日一次 (60-360 mg) 给药在既往接受过治疗的各种肿瘤（包括NSCLC）患者中的疗效。主要终点是最大耐受剂量 (MTD) 和剂量限制性毒性 (DLT)；肿瘤反应是次要终点。
As of May 23, 2024, 105 patients were treated. Two DLTs occurred during the MTD evaluation period; MTD was not reached (NR). The recommended doses for expansion were 120 mg once daily and 240 mg once daily. Treatment-related adverse events (TRAEs; any/grade ≥3) occurred in 82%/10% of patients. The most common TRAEs (any/grade ≥3) included diarrhea (50%/1%), rash (16%/2%), anemia (10%/0%), decreased appetite (10%/1%), and increased alanine transaminase (10%/4%). The confirmed investigator-assessed overall response rate (ORR) across all doses/tumors was 30% (95% CI, 23 to 40); median duration of response was 12.7 months (95% CI, 6.9 to NR). In 54 patients with NSCLC, confirmed ORR was 35% (95% CI, 24 to 49). Activity was observed in patients with A775_G776insYVMA (ORR, 38%) and those who had received previous HER2-directed therapy (ORR, 28%). In patients with NSCLC receiving zongertinib once daily, median progression-free survival was 17.2 months (95% CI, 8.3 to NR).
截至2024年05月23日，治疗患者105例。MTD 评价期间发生2例DLT；未达到MTD(NR)。扩展的推荐剂量为 120 mg 每日一次和 240 mg 每日一次。82%/10%的患者发生治疗相关不良事件（TRAE；任何/≥3级）。最常见的TRAE（任何/≥3级）包括腹泻 (50%/1%)、皮疹 (16%/2%)、贫血 (10%/0%)、食欲减退 (10%/1%) 和丙氨酸氨基转移酶升高 (10%/4%)。在所有剂量/肿瘤中，经证实的研究者评估的总缓解率 (ORR) 为30%(95%CI，23-40)；中位缓解持续时间为12.7个月 (95%CI，6.9-NR)。在54例 NSCLC 患者中，确认的 ORR 为35%(95%CI，24-49)。在A775_G776insYVMA患者 (ORR，38%) 和既往接受过 HER2 靶向治疗的患者 (ORR，28%) 中观察到活性。在接受 zongertinib 每日一次治疗的 NSCLC 患者中，中位无进展生存期为17.2个月（95%CI，8.3至NR）。
Zongertinib had a manageable safety profile and demonstrated preliminary antitumor activity in patients with HER2-altered tumors, including those with HER2-mutant NSCLC.
Zongertinib在 HER2 突变肿瘤患者（包括 HER2 突变 NSCLC 患者）中具有可管理的安全性特征，并表现出初步抗肿瘤活性。
- 背景：HER2（人表皮生长因子受体2）突变在多种实体瘤（如非小细胞肺癌[NSCLC]）中常见，但现有HER2靶向药物（如抗体偶联药物）对NSCLC效果有限，且传统酪氨酸激酶抑制剂（TKI）因脱靶毒性（如EGFR相关副作用）应用受限。
- 目的：评估新型HER2选择性TKI **Zongertinib（BI 1810631）**在HER2突变晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性及初步疗效。
- 设计：多中心、多队列Ia/Ib期临床试验（Beamion LUNG-1）。
- Ia阶段（剂量递增）：纳入105例HER2突变/扩增/过表达的晚期实体瘤患者（包括NSCLC、乳腺癌、结直肠癌等），评估每日两次（15–150 mg）或每日一次（60–360 mg）的剂量方案。
- 主要终点：最大耐受剂量（MTD）、剂量限制性毒性（DLTs）。
- 次要终点：肿瘤反应（ORR、DCR、DoR、PFS）。
- MTD未达到，仅2例患者在剂量评估期间发生DLTs（3级腹泻和血小板减少）。
- 治疗相关不良事件（TRAEs）：82%患者出现TRAEs（≥3级占10%），最常见为腹泻（50%）、皮疹（16%）、贫血（10%）。
- EGFR相关毒性较低（如皮疹、口腔炎发生率低），与其高选择性机制一致。
- 总体ORR：30%（32/105，均为部分缓解），疾病控制率（DCR）83%。
- NSCLC亚组：ORR 35%（19/54），中位缓解持续时间（DoR）未达到（95% CI, 6.9至未达到），中位PFS为17.2个月（每日一次剂量组）。
- 特定突变：携带HER2 A775_G776insYVMA插入突变的NSCLC患者ORR为38%。
- 既往接受过HER2靶向治疗的患者（44%）仍显示ORR 28%。
- 每日一次剂量（120 mg和240 mg）被选为扩展推荐剂量，稳态血药浓度与剂量成比例，蓄积效应可控。
- 高选择性：Zongertinib对HER2的抑制选择性显著高于EGFR（IC50差异近100倍），减少传统TKI的脱靶毒性（如腹泻、皮疹）。
- 跨瘤种活性：在NSCLC、乳腺癌等多种实体瘤中观察到抗肿瘤活性，尤其是对难治性HER2突变NSCLC患者。
- 耐受性佳：相较于其他HER2 TKI（如poziotinib、pyrotinib）及抗体偶联药物（如曲妥珠单抗德鲁替康），≥3级TRAEs发生率更低（10% vs 20%-50%）。
- 样本量较小且异质性高（涵盖多瘤种），需更大规模的II期验证。
- 部分患者既往接受过HER2靶向治疗，可能影响结果解读。
- Ib/II期扩展研究（Beamion LUNG-1）正在评估推荐剂量（120/240 mg每日一次）在HER2突变NSCLC中的疗效。
- III期试验（Beamion LUNG-2）计划对比Zongertinib与标准治疗在HER2突变NSCLC一线治疗中的效果。
- 跨瘤种探索：针对HER2扩增/过表达的乳腺癌、胃癌等开展篮子试验（Beamion PANTUMOR-1）。
Zongertinib作为高选择性HER2 TKI，在HER2突变实体瘤（尤其是NSCLC）中展现出可控的安全性及有前景的疗效，可能填补当前HER2靶向治疗的空白，为难治性患者提供新选择。
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