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2024 ASCO｜刘健教授：拨开迷雾，步入佳境——HER2低表达晚期乳腺癌的探索之旅

医学界肿瘤频道 · 公众号 · · 2024-06-23 19:18

正文

*仅供医学专业人士阅读参考

解读2024 ASCO HER2低表达晚期乳腺癌最新研究进展。

美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于2024年5月31日至6月4日在美国芝加哥盛大召开，本次大会公布了多项乳腺癌领域的最新成果，其中ADC药物以其精准靶向和高效低毒的优势成为目前领域学者关注的热点。HER2靶向ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）是首个在HER2低表达乳腺癌领域开展III期临床试验并取得阳性结果的药物，DESTINY-Breast04（DB04）研究确立了HER2低表达作为一种新的治疗亚型的地位^[1]。在今年ASCO年会上，T-DXd携其DESTINY-Breast06（DB06）研究首次惊艳亮相（摘要号：LBA1000）^[2]，证实了T-DXd在HER2低表达和HER2超低表达晚期乳腺癌患者中均展示出具有临床意义的PFS获益以及OS获益趋势，进一步拓展了抗HER2靶向治疗的获益人群。值此之际，医学界肿瘤频道特邀福建省肿瘤医院刘健教授深入解读该研究并就HER2低表达晚期乳腺癌治疗领域的发展发表真知灼见，以为临床制定更优质的诊疗策略提供重要参考。

HER2低表达晚期乳腺癌治疗领域的探索历程

1. 随着HER2低表达作为一种治疗亚型逐渐被临床认可，抗HER2靶向治疗的获益人群进一步扩大。能否请您简要回顾HER2低表达晚期乳腺癌治疗领域的探索历程？

根据2023年美国临床肿瘤学会和美国病理学会（ASCO/CAP）指南，HER2检测继续采用免疫组织化学（IHC）法检测HER2蛋白的表达水平，应用原位杂交（ISH）法检测HER2基因扩增水平^[3]。HER2低表达乳腺癌是指HER2 IHC 1+或IHC 2+且ISH-，约占全部类型乳腺癌的45%-55%。既往认为抗HER2靶向治疗对这类患者无效，诸如单克隆抗体药物曲妥珠单抗、小分子TKI拉帕替尼以及T-DM1均在HER2低表达乳腺癌领域进行探索，但疗效欠佳，新型ADC药物的出现开启了HER2低表达乳腺癌的精准治疗时代。

Ib期DS8201-A-J101研究Part 2c臂纳入了54例HER2低表达晚期乳腺癌患者，结果显示经独立中心评估确认的客观缓解率（ORR）为37%，T-DXd在HER2低表达晚期乳腺癌中初步显示出抗肿瘤活性^[4]。多中心、前瞻性、多队列的II期DAISY研究旨在评估T-DXd治疗不同HER2表达水平晚期乳腺癌患者的疗效和安全性，研究分为HER2过表达、HER2低表达和HER2零表达3个队列，其中HER2低表达队列确认的最佳总体疗效（BOR）为37.5%，进一步证实了T-DXd在HER2低表达晚期乳腺癌患者中的疗效^[5]。DB04研究是首个评估T-DXd治疗HER2低表达晚期乳腺癌患者的III期临床研究。结果显示，无论HR状态如何，T-DXd组的PFS和OS均具有统计学和临床意义的改善，且总体安全性可控^[1]。基于DB04研究的突破性成果，T-DXd的治疗获益人群从HER2阳性拓展至HER2低表达，正式确立了HER2低表达作为乳腺癌中新的靶向治疗分型地位。

图1. DB04研究结果

在HR+/HER2-乳腺癌中，HER2低表达及HER2超低表达患者约占85%。全球性、随机、开放标签的III期DESTINY-Breast06研究旨在评估T-DXd（5.4mg/kg）与研究者选择的化疗（卡培他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）对HR+、HER2低表达（IHC 1+或2+/ISH-）或HER2超低表达（在≤10%的肿瘤细胞中观察到微弱、不完整的膜染色：即0T-DXd组中HER2低表达及超低表达晚期乳腺癌患者的中位无进展生存期（mPFS）长达13.2个月；OS数据尚未成熟，T-DXd在HER2低表达人群、ITT人群及HER2超低表达人群的12个月OS率分别为87.6%、87.0%和84.0%，均显示出OS获益的趋势；ORR均超过55%，T-DXd在HER2低表达和HER2超低表达晚期乳腺癌患者中均展示出具有临床意义的PFS获益以及OS获益趋势^[2]。

图2. DB06研究设计

HER2低表达的进一步探索——前线和HER2超低表达的探索

2. DB04研究正式确立了HER2低表达作为乳腺癌中新的靶向治疗分型地位，此次ASCO年会中首次公布DB06研究结果，或为HER2低表达乳腺癌诊疗带来新的变革，您如何看待DB06研究中HER2低表达和超低表达人群的获益？

DB06研究的主要目的是了解T-DXd在HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者更早线治疗场景中的作用。研究共纳入866例患者，其中713例为HER2低表达患者，153例HER2超低表达患者，纳入人群更为广泛，其纳入HER2超低表达患者的目的是帮助我们更好地了解T-DXd在HER2表达水平更低的患者中的潜在作用。入组人群为HR+内分泌难治患者（既往CDK4/6抑制剂联合内分泌一线治疗6个月内进展或既往接受过至少两线内分泌疗法），既往未接受过晚期化疗，相比DB04研究入组患者更为前线。

由于在DB06研究设计阶段，关于HER2超低表达患者潜在疗效的数据有限，FDA对纳入的HER2超低表达人群流行病学比例也有要求，因此在DB06中纳入153例HER2超低表达患者，这个样本量在整体人群中也符合临床实践。此外，从统计学角度，尽管DB06研究的主要终点是HER2低表达人群的PFS，但是关键次要终点包括ITT人群（HER2低表达+HER2超低表达）的PFS、HER2低表达人群的OS、ITT人群的OS全部参与了一类错误（α）的控制，且为将双侧α控制在≤0.05，主要终点和关键次要终点均进行多重检验，因此，DB06研究中全人群数据结果均具有统计学效力。

图3. 多重检验程序

在HER2低表达人群中，T-DXd组mPFS为13.2个月，较TPC组延长5.1个月，疾病进展或死亡风险降低38%（HR=0.62，95%CI 0.51-0.74），该研究结果或支持T-DXd在HR+/HER2低表达晚期乳腺癌中更前线应用，在临床实践中，对于CDK4/6抑制剂治疗进展后，不能继续从内分泌治疗中获益的患者，T-DXd或能取代化疗成为优选。

图4. DB06研究中HER2低表达人群结果

在HER2超低表达人群中，与TPC相比，T-DXd组的PFS改善与HER2低表达患者的结果一致（13.2个月 vs 8.3个月；HR=0.78，95%CI 0.50-1.21），该研究结果表明T-DXd的治疗获益人群还覆盖HER2超低表达乳腺癌患者，为HER2低表达乳腺癌的下限值探索提供充分的循证依据，并进一步拓展抗HER2治疗边界。

图5. DB06研究中HER2超低表达人群结果

基于DB06研究在HER2低表达和HER2超低表达晚期乳腺癌患者中均展示出具有临床意义的PFS获益以及OS获益趋势，在乳腺癌领域，未来对于T-DXd的治疗获益人群，可能只需要考虑HER2有表达和HER2无表达，只要HER2有表达就可以选择T-DXd治疗。

3.DAISY研究表明T-DXd在不同HER2表达水平晚期乳腺癌患者中均有效，提示HER2表达水平可能可以作为抗HER2靶向治疗预后和疗效预测的生物标志物，DB04研究HER2 IHC 1+和IHC 2+/ISH-亚组的mPFS相似，但DB06亚组分析数据显示HER2 IHC 1+和IHC 2+/ISH-亚组的mPFS数值上有差异，您如何看待这一数据？

DB06研究亚组分析结果显示，在接受T-DXd治疗的HER2低表达晚期乳腺癌患者中，HER2 IHC 1+和IHC 2+/ISH-亚组的mPFS分别为12.9个月和15.2个月，数值上存在差异，但其治疗获益并无显著差异，而DB04研究中未观察到两个亚组之间的差异（10.0个月和9.9个月）。这一数值上的差异可能是由于两项研究在患者选择过程中的差异所导致的。DB06研究选择的患者主要基于中心实验室确认的最近一次转移灶活检的IHC状态，这导致其各亚组人群中患者同质性更高，亚组间的疗效差异更明确。而DB04研究在患者病程的任何时间点都可以进行活检，因此其各亚组内的异质性更高，相对DB06研究而言亚组间的疗效差异有更多不确定性。

图6. DB06亚组分析数据

尽管在HER2过表达、低表达和零表达患者中，T-DXd存在疗效差异，表明T-DXd疗效与HER2表达水平有关。但DB04和DB06亚组分析数据显示，在HER2低表达患者群体中，T-DXd的疗效与IHC水平无关，提示T-DXd发挥抗肿瘤活性的作用机制可能主要与细胞毒性分子靶向递送有关，而非与HER2通路阻断有关。此外，当前的IHC检测手段不足以精确区分HER2表达水平，未来需要更加精确的检测手段，例如HER2 mRNA检测、NGS以及开拓HER2异质性评估技术等。

4.乳腺癌中HER2表达存在时空异质性，且研究表明对HER2 IHC 0患者行重复活检有望获得更多治疗机会，基于此，您在临床实践中会行重复检测吗？

由于乳腺癌HER2表达存在时空异质性，DB06研究要求入组患者的HER2 IHC检测结果必须由中心实验室确认，标准是地方实验室IHC 0，中心实验室0＜IHC＜1+，这对于病理检测提出了更高的要求，强调了HER2零表达和HER2超低表达的区分。

HER2表达是一个连续变量，随着T-DXd不断突破抗HER2靶向治疗获益人群的HER2表达下限，临界值的确定将成为未来关注的重点。尽管目前HER2低表达未作为正式报告术语，但其作为新的治疗分型的地位毋庸置疑，而随着DB06研究的公布，T-DXd针对HER2超低表达人群也有治疗获益。因此，当前病理报告中应该注明IHC 0染色情况，方便临床医生识别HER2超低表达（即存在膜染色的IHC 0）患者。

理论上只要满足ADC药物携带足够剂量细胞毒载药进入肿瘤细胞的条件就可以发挥作用。DAISY研究中T-DXd针对HER2 IHC 0的患者也有一定的临床疗效，这也表明HER2 IHC 0的患者中并不是真正的HER2不表达，而是存在相当一部分患者为HER2超低表达，即IHC 0可以进一步分为HER2超低表达（０对TNBC患者行重复活检可提高HER2低表达检出率，且检出率随活检次数增加而增加，这有望使更多患者获得T-DXd靶向治疗机会^[6]。

基于DAISY研究、DB06研究成果，HER2超低表达患者可以从T-DXd的治疗中获益，因此有必要行重复检测，以确定那些存在浸润癌细胞膜染色/HER2表达的肿瘤患者能够从T-DXd的治疗中获益。此外，根据ESMO低表达专家共识和ABC7共识，病程中出现任一次HER2低表达，即可给予T-DXd治疗；若整个病程均为IHC 0，如有潜在治疗可能，可重新活检确认HER2状态^[7,8]。因此，进行重复检测和多次活检非常有必要，以便进一步筛选出HER2表达的肿瘤，为患者提供更多机会，使其能够从T-DXd治疗中获益。

T-DXd治疗HER2低表达乳腺癌的未来探索方向

5. 基于DB06研究，您认为T-DXd治疗HER2低表达下限在哪里？在未来，是否还有必要区分HER2低表达及超低表达？

从DB03到DB04研究，T-DXd将抗HER2治疗的边界不断拓展，从传统的HER2阳性拓展到HER2低表达乳腺癌，DB06研究又在HER2超低表达人群中进一步探索，且结果非常惊艳，mPFS延长了4.9个月，获益趋势和HER2低表达人群一致。既往DAISY研究探索了T-DXd在HER2 IHC 0人群中的获益，ORR达到近30%。这些临床研究提示T-DXd可能对只要有HER2表达的患者就能从中获益，但目前对于确定HER2低表达的下限需要更多的临床研究或更大的样本量来回答。

目前正在进行DB15研究，进一步对HER2 IHC 0人群进行了探索。DB15研究是一项多中心、开放性、IIIb期临床研究，旨在评估T-DXd在HR+或HR-不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2 IHC 0（无细胞膜染色或≤10%的浸润癌细胞呈现不完整、微弱或几乎难以察觉的染色）乳腺癌患者中的疗效和安全性。约80家研究中心入组至少250例患者接受T-DXd治疗，并根据其HR和HER2状态分配至4个队列：队列1，HR-/HER2低表达(n≈100)；队列2，HR-/HER2 IHC 0(n≈50)；队列3，HR+/HER2低表达(n≈50)；和队列4，HR+/HER2 IHC 0(n≈50)。队列3将专门招募疾病进展迅速的患者，定义为开始辅助内分泌治疗后<2年疾病复发、完成辅助CDK4/6抑制剂治疗后12个月内疾病进展或在转移性疾病阶段开始CDK4/6抑制剂治疗后12个月内疾病进展^[9]。期待DB15研究早日公布数据，进一步拓宽T-DXd在HER2表达乳腺癌中的治疗下限，并补充T-DXd在HER2低表达乳腺癌的前线数据。

目前HR+/HER2-人群中HER2低表达及超低表达患者占比约85%，且HER2低表达及超低表达的时间和空间异质性都很强，关于是否需要将HER2低表达和HER2超低表达患者从IHC 0中区分出来，可能有待未来诸如DB15研究（能否验证T-DXd在IHC 0不伴有膜染色肿瘤中的治疗获益）等相关探索给出答案。但是当前在相关证据涌现之前，基于DB06研究成果，目前仍有必要将HER2低表达和HER2超低表达人群筛选（区隔IHC 0）出来。

专家简介

刘健教授

福建省人大常委、民进福建省委副主委
福建省肿瘤医院乳腺肿瘤内科主任、福建省省保健委专家
福建省卫健委肿瘤化学治疗质量控制中心主任
福建省医学会乳腺病学分会主任委员
福建省医师协会肿瘤内科医师分会主任委员
中国医师协会乳腺疾病专家培训委员会副主任委员
中国初级保健智慧与健康基金会乳腺疾病分会副主任委员
中国人体健康科技促进会乳腺疾病分会副主任委员
福建省红十字会大病救助基金监委会副主任委员
福建省医学会罕见病分会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会肿瘤心脏病学专家委员会常务委员
《医学参考（乳腺频道）》常务编委
国家卫生计生委合理用药专家委员会乳腺肿瘤组委员兼秘书
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组委员
中华预防医学会妇幼保健分会乳腺学组委员
中国临床肿瘤学会人工智能乳腺癌规范化诊疗项目首席专家
《JCO中文版乳腺肿瘤专刊》《中华内分泌外科杂志》《肿瘤学杂志》《欧洲肿瘤年鉴中文版（乳腺癌）》《中华肿瘤杂志》《临床肿瘤学杂志》《中国肿瘤》编委

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参考文献：

[1]Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. DESTINY-Breast04 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20.

[2]Curigliano G, Hu XC, Dent R, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) in patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer (mBC) with prior endocrine therapy (ET): Primary results from DESTINY-Breast06 (DB-06). 2024 ASCO. LBA1000.

[3]Wolff AC, Somerfield MR, Dowsett M, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: ASCO-College of American Pathologists Guideline Update. J Clin Oncol. 2023;41(22):3867-3872.

[4]Modi S, Park H, Murthy RK, et al. Antitumor Activity and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Low-Expressing Advanced Breast Cancer: Results From a Phase Ib Study. J Clin Oncol. 2020 Jun 10;38(17):1887-1896.

[5]Mosele F, Deluche E, Lusque A, et al. Trastuzumab deruxtecan in metastatic breast cancer with variable HER2 expression: the phase 2 DAISY trial. Nat Med. 2023 Jul 24.

[6]Bar Y, Dedeoglu A S, Fell G G, et al. Dynamic HER2-low status among patients with triple negative breast cancer (TNBC): The impact of repeat biopsies[J]. Journal of Clinical Oncology, 2023, 41(16_suppl): 1005.

[7]Tarantino P, Viale G, Press MF, et al. ESMO Expert Consensus Statements (ECS) on the definition, diagnosis, and management of HER2-low breast cancer. Annals of Oncology (2023).

[8]ABC7晚期乳腺癌国际共识

[9]https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05950945

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