PD-1(programmed death 1)程序性死亡受体1，是免疫细胞T细胞表面的一种受体蛋白，是一种重要的免疫抑制分子。为CD28超家族成员,其最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆出来。以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。
PD-1的生理功能简单来说类似免疫刹车。免疫系统发现外来入侵者，启动免疫攻击的同时，为了不误伤自身，同时也启动免疫刹车。因此，我们体内四处巡逻的“警卫队”T细胞被激活后同时表达PD-1, 而攻击性炎症因子INF-r会刺激细胞表达它的受体PD-L1和PD-L2。当PD-1与它的受体结合，就会抑制免疫反应。而肿瘤细胞往往非常狡猾，为了躲避T细胞的捕捉，在与免疫系统的斗争中，通过大量表达PD-L1实现免疫逃逸。而PD-1药物，包括anti-PD-1或anti-PD-L1单抗，就是通过阻断PD-1与其受体的结合，重新激活免疫系统来攻击肿瘤细胞。
事实上免疫治疗恶性肿瘤在近 40 年期间缓慢进展，真正全面大规模进入临床还是在近几年。毫无疑问，PD-1抗体是这几年肿瘤治疗领域一颗“耀眼的新星”，可谓是“抗癌神药”，没有之一。它将晚期恶黑患者的5年生存率从17%提高至34%，将晚期非小细胞肺癌患者五年生存率从4%提高至16%，还治好了罹患恶黑并发生脑转移的前美国总统卡特，并因此被称为“总统药”。从 2014 年 ASCO 上报道抗 PD-1/L1 及抗 CTLA-4 抗体在黑色素瘤和肾癌中取得的成绩之后，它们就以超级黑马姿态连爆多项逆天的临床数据，也陆续获批了多种肿瘤适应症，包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌、膀胱癌等。2014年至今FDA已批准上市了5种PD-1/PD-L1抗体，即Nivolumab（Opdivo）、Pembrolizumab（Keytruda）、Atezolizumab（Tecentriq）、Imfinzi（Durvalumab）和Avelumab（Bavencio）。
一时间，免疫治疗成了肿瘤治疗领域最引人注目的治疗方法，免疫治疗也确实为很多无药可用的晚期肿瘤患者带来了切切实实的新希望，许多患者甚至把免疫治疗当成救命的最后一根稻草。但PD-1/PD-L1抗体不是神药，并不是所有的患者都能适用。有一个不争的事实是，PD-1抗体只能使大约20%左右的患者肿瘤缩小，再加上一部分患者的肿瘤情况不稳定，还是会有不少患者的肿瘤会继续长大。
基于PD-1单药治疗只能让20%左右的患者获益，大家也都在积极寻求更多的方法以期待可以提高PD-1的有效率，比如PD-1联合化疗、靶向治疗或者放疗等手段。目前我们可以看到的是，对于那些曾经接受过放疗、PD-L1表达水平≥50%、有吸烟史的这几类患者免疫治疗的效果相对良好，而对于那些存在基因突变或者扩增、以及靶向药耐药的患者似乎对免疫治疗的效果一般。
而关于PD-1的临床研究结果也并非一路高歌。比如Opdivo联合Yervoy一线治疗晚期肾癌的三期临床结果，错过了mPFS这个一级终点；Durvalumab与Tremelimumab联用一线用于PD-L1>25%的非小细胞肺癌PFS未达终点；Keytruda在既往治疗失败的头颈癌三期临床研究总生存期OS未达终点；Tecentriq在晚期膀胱癌的三期确证试验中OS对比化疗未有明显改善；在PD-L1表达＞5%的非小细胞肺癌患者，Opdivo一线使用也并不比化疗效果好。Keytruda在多发性骨髓瘤的两个大型三期临床试验因联合用药副作用太大而终止。这些临床研究失败，可能是这些肿瘤并不适合PD-1抗体治疗，也可能是临床设计或者未知的原因。
免疫治疗现在已经开启所谓的2.0 时代。目前免疫治疗存在一个重要的问题，即如何寻找合适的预测因子来精确筛选患者，提高免疫治疗应答率，从而使无效的患者免于高昂的治疗费用和副作用负担。现阶段已经发现PD-L1表达、MSI-H/dMMR、肿瘤突变负荷（TMB）等都可以部分的预测PD-1的疗效。但如何进一步发展和完善免疫治疗的理论，如何深入探究PD-1药物的作用机制，如何开发有效的生物标志物，如何合理的组合药物，提高有效率，都是广大临床、科研工作者和诸多制药企业在新药研发过程中要面临的挑战。当然，无论是PD-1单打独斗还是联合抗敌，最后的目的都只有一个，那就是造福广大的恶性肿瘤患者！
PD-1目前并非“万能钥匙”，但在不远的将来也许会成为真正的“广谱抗癌神药”。
