【4109】马飞教授：新版PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识更新，推动乳腺癌精准诊疗

马飞教授： PAM信号通路是细胞内重要的信号传导通路，包含PI3K、AKT、mTOR三个关键分子以及一个重要的负调节因子PTEN。该通路的过度激活与肿瘤细胞的异常生长、增殖和存活密切相关。同时，PAM信号通路与ER介导的信号通路存在交互作用，可协同ER下游信号传导与激活，使HR阳性乳腺癌对内分泌治疗产生耐药。而PAM信号通路的过度激活还可以使RB蛋白磷酸化，增加Cyclin D1的表达水平，从而导致CDK4/6抑制剂耐药。

既往PAM信号通路仅mTOR抑制剂依维莫司获批用于临床，近年来，两个新的PAM通路相关药物——Capivasertib（卡匹色替）和Inavolisib（伊那利塞）相继获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，进一步丰富了临床治疗选择，拓展了不同治疗线数和生物标志物的适用人群。其中，卡匹色替是一种强效的小分子AKT抑制剂，基于CAPItello-291研究的突破性成果，于2023年11月获美国FDA批准上市，成为全球首个获批的AKT抑制剂。根据中国药品审评中心（CDE）官网显示，卡匹色替已于去年2023年10月提交了上市申请，预计将于2025年初在中国获批。卡匹色替为内分泌经治后且携带至少一种PIK3CA/AKT1/PTEN基因变异的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择，填补了临床上未满足的需求，尤其是CDK4/6抑制剂经治后人群。伊那利塞则是一款具有高选择性的PI3Kα抑制剂，基于INAVO-120研究的突破性结果，目前FDA已正式批准伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群一线治疗辅助内分泌经治后内分泌耐药的PI3KCA突变/HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者。

为进一步推进靶向PAM信号通路药物的临床研究进展，规范其临床应用和安全性管理。2024年，专家组对2022版《PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识》进一步完善、更新，系统介绍了PAM信号通路的机制、PAM信号通路抑制剂的疗效、临床应用、不良事件管理以及PIK3CA/AKT1/PTEN的基因检测建议，旨在更好地指导PAM通路相关药物在临床上的合理、安全应用，进一步推进精准诊疗，最终实现患者更好、更长的生存目标。

马飞教授：2024版共识主要更新点有以下几个方面：

第一：新增两个即将在国内可及的PAM通路相关药物——AKT抑制剂卡匹色替和PI3K抑制剂伊那利塞及其注册研究证据和不同的适用人群。

1）基于CAPItello291研究，新增PAM通路抑制剂卡匹色替联合氟维司群用于PIK3CA/AKT1/PTEN变异HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的二线治疗。在III期CAPItello-291研究中，PIK3CA/AKT1/PTEN变异的患者，相比氟维司群单药治疗组，卡匹色替联合氟维司群组患者的中位PFS可延长4.2个月，降低疾病进展或死亡风险50%。值得强调的是该研究纳入了69%在晚期一线已经接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者。

2）基于INOVA120研究，新增PI3K抑制剂伊那利塞+哌柏西利+氟维司群用于辅助内分泌耐药的PIK3CA突变HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的一线治疗。在INOVA120研究[1]中，与安慰剂组相比，试验组的三药联合方案实现显著的PFS临床获益，中位PFS从7.3个月延长至15个月，降低57%的疾病进展或死亡风险（HR=0.43，95%CI 0.32-0.59；P<0.0001）。为这一部分存在较高治疗需求的辅助内分泌耐药的患者带来了一个全新的一线治疗选择。在既往的PAM通路相关药物基础上进一步拓展了获益患者人群。

第二，随着临床应用经验的积累，尤其是依维莫司临床应用以及不良反应管理方面，以及新药的陆续获批，新版共识重新梳理了PAM通路抑制剂各种常见及特殊不良反应的发生率及其临床管理路径和原则。

第三，新增PIK3CA/AKT1/PTEN变异检测相关内容。既往PAM通路检测并未明确要求mTOR检测，另外，即便做检测，也仅针对PIK3CA单基因突变进行检测。目前，AKT抑制剂卡匹色替的获益靶点在原先PIK3CA基础上进一步扩展到了AKT1和PTEN基因的变异，因此新版共识也增加了对这些基因和检测靶点的描述。同时也强调了PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测规范和检测结果对临床实践的指导意义。新版共识建议基于内分泌治疗后发生疾病进展的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者尽早进行PIK3CA/AKT1/PTEN变异检测，以便为后续治疗提供更加精准的决策依据。

马飞教授：新版共识未来在临床实践中的指导价值主要有以下几个方面：

第一，指导基因检测。PAM信号通路异常激活是导致HR+/HER2-乳腺癌患者CDK4/6抑制剂治疗后进展的重要原因，也是内分泌治疗耐药的重要原因。临床中建议内分泌治疗进展的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者进行PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测。

第二，明确适用人群：根据不同药物的临床研究纳入人群和获批适应症，明确了各药物适宜的患者人群。

第三，指导不良反应管理。不良反应的管理对于保证药物疗效、患者依从性以及提高患者生活质量至关重要。鉴于药物不同的不良反应谱，以及发生率，新版共识对于各类常见的不良反应以及特殊的不良反应提供了早期预防、密切监测以及合理有效的治疗措施推荐，包括暂停用药、终止给药以及恢复给药的判断标准等。

针对共识的落地、推广，未来将从以下两个方面开展。第一，在全国范围内建立专家共同体，推动开展PAM通路抑制剂上市后临床研究、转化研究以及基础研究，进而促进乳腺癌精准诊疗水平的持续提高。第二，在全国乳腺学科医生中开展教育活动和巡讲，基于新版共识的基础知识、治疗选择以及不良反应管理等相关内容，开展学术交流，以提高临床医生对于共识的认知水平，切实解答临床治疗过程中的疑难和困惑，实现规范化诊疗。

 马飞教授：随着分子生物学研究，尤其是分子肿瘤学研究的不断深入和精准医疗理念的逐渐普及，针对PAM通路的精准治疗为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了新的希望。未来，通过检测PAM通路的变异状态，并结合患者的临床特征，临床医生可以为患者制定更加有效且个体化的治疗方案，在延长获益的同时，管理好患者的生活质量，让患者不仅可以活得更长，而且可以活得更好。

目前，包括NCCN指南在内的国内外指南已经将PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂以及PARP抑制剂等精准治疗纳入HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗药物推荐之中。目前国际指南的推荐内容、范围以及推荐等级均高于国内指南，当然这与不同国家和地区药物的可及性密切相关，相信未来随着创新药物在中国逐步获批，国内指南/共识也将会及时更新，与国际接轨。

此外，众所周知，精准治疗离不开精准检测。当前国内包括乳腺癌在内的实体瘤相关的基因检测，无论是检测的认知水平还是实际检测率都还处于较低的水平，检测的可及性也存在较大的问题，尤其是院内规范检测的可及。未来随着越来越多的精准药物的上市，国内精准检测的需求将大幅提升，无论是卫生行政部门还是临床医生对于精准检测理念的认可度也将会大大提高。在医疗机构、政府机构以及企业研发的共同协作下，相信未来中国乳腺癌精准诊疗能够为更多乳腺癌患者带来更好临床获益。