重症肌无力(Myasthenic gravis,MG)是一种自身抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与的,累及神经肌肉接头并出现骨骼肌无力的获得性自身免疫性疾病。
本届 AAN 2024 年会中
MG 研究进展主要集中在
:
①
C5 补体抑制剂的临床应用;
②
活性 C1s 补体抑制剂的临床前试验;
③
晚发型乙酰胆碱受体(AChR)抗体阳性的全身型重症肌无力(late-onset generalized myasthenia gravis, LOMG)蛋白质组学特点;
④
抗生素应用与 MG 加重关联等。本文对这些前沿研究内容做一小结,以飨读者。
补体抑制剂 Zilucoplan- RAISE-XT 研究的中期分析
Zilucoplan 是一种可自我皮下注射给药的补体成分 5 肽抑制剂(C5 抑制剂),在美国和欧盟已被批准用于治疗 gMG。RAISE-XT 是一项 3 期、多中心、开放标签扩展研究,纳入了参与 2 期(NCT03315130)和 3 期(NCT04115293)研究的全身型 MG(generalized MG,gMG)参与者。
所有患者每天自行皮下注射 zilucoplan 0.3 mg/kg。主要结局是治疗中出现的不良事件(TEAE)发生率。关键的次要结局为 MG 日常生活量表(Activities of Daily Living,MG-ADL)评分。总共有 200 名患者参加了 RAISE-XT。
在数据截止时(2023 年 5 月 11 日),zilucoplan 的中位(范围)使用时间为 1.8 [0.11-5.1] 年。其中 191 例(95.5%)发生 TEAE,71 例(35.5%)出现严重 TEAE,64 例(32.0%)患者发生 COVID-19 感染,是最常见的 TEAE,58 例(29.0%)患者出现了 MG 恶化。在 zilucoplan 治疗的第 96 周,患者的 MG-ADL 评分较双盲研究基线的改变为 -6.33 [0.49](均值 [标准差])。对于在双盲研究结束时从安慰剂转为 zilucoplan 的患者,MG-ADL 评分相较于基线的改变为 -7.83 [0.60]。
RAISE-XT 研究的中期分析表明:zilucoplan 治疗 gMG 表现出良好的长期安全性及疗效持续性。
补体抑制剂 Ravulizumab-CHAMPIONMGIII 期开放标签扩展研究(OLE)最终结果
Ravulizumab 是一种长效 C5 补体抑制剂,已经获美国 FDA 批准用于治疗 gMG。在既往为期 26 周的双盲、随机、安慰剂对照期(randomized, placebo-controlled period,RCP)的 CHAMPION MG 研究中,ravulizumab 在 AChR 抗体阳性的 gMG 成人患者中体现了较好的疗效和安全性。
在 OLE 阶段,受试者在第 26 周(OLE 开始)接受 ravulizumab 静脉注射治疗的盲态诱导或桥接剂量,在第 28 周根据体重给予 ravulizumab 3000~3600 mg,此后每 8 周一次给药,对 MG-ADL、MG-QMG 及安全性进行评估。研究结果显示,78 名在 RCP 阶段接受 ravulizumab 治疗和 83 名接受安慰剂治疗的患者进入 OLE 阶段均接受 ravulizumab 静脉注射治疗,最长时间达 164 周,平均治疗持续时间为 2 年。在 RCP 阶段接受 ravulizumab 治疗患者的 MG-ADL 总分得到改善,并且这种改善在 OLE 阶段得以维持:从 RCP 基线到第 164 周的最小二乘法均值变化是 -4.0(95% 置信区间 [CI] -5.3,-2.8,p < 0.0001)。那些在 RCP 阶段使用安慰剂而在 OLE 阶段切换到 ravulizumab 治疗的患者在应用 ravulizumab 后 MG-ADL 评分快速改善,并在 OLE 的 138 周内保持了这种改善:从 OLE 基线到第 164 周的最小二乘法均值变化是 -2.1 [95%CI -3.3,-0.9],p < 0.0005。两组患者的 QMG 总分也得到改善并能维持。ravulizumab 具有良好的耐受性,报告中没有脑膜炎球菌感染的情况。
总体而言,
ravulizumab 不仅能快速改善 MG-ADL 和 QMG 评分,而且这种疗效可以在持续用药的情况下长期维持。同时,药物的安全性和耐受性良好。
补体抑制剂 Eculizumab-启用时间与有效性
Eculizumab(依库珠单抗)同样是补体 C5 抑制剂,已在多国获批治疗 gMG。本研究纳入了 2017 年 10 月 23 日至 2019 年 12 月 31 日期间在美国 14 个研究中心使用依库珠单抗的 gMG 成人患者的电子病历数据。根据患者诊断后开始应用依库珠单抗的时间,分为早期(≤ 2 年)和晚期(> 2 年)启用者,比较两者的有效性。
结果显示,共纳入 14 个早期启用患者和 41 个晚期启用患者。依库珠单抗开始治疗的平均(标准差)年龄分别为 66.5(9.5)和 54.4(17.7)岁,基线的平均 MG-ADL 总分分别为 8.64(1.74)和 6.78(3.84)。与基线相比,所有患者在第 26 周时的 MG-ADL 评分有所改善。然而,与晚期启用者相比,早期启用者的改善幅度更大(6.5 vs 3.0,p < 0.05;78% vs 50%,p < 0.05)。同时,研究者使用诊断后 5 年为分界点进行敏感性分析,结果显示,早期使用依库珠单抗的患者症状改善有更加明显的趋势。然而,与晚期启用者相比,这种差异并未达到统计学上的显著性(6.0 vs 2.0,p = 0.07;71% vs 50%,p = 0.57)。
这项来自美国临床实践的回顾性数据分析提供了有价值的证据,表明
在 gMG 诊断后 2 年内接受依库珠单抗治疗可能比后期开始治疗能有更大的临床获益。
抗活性 C1s 抗体的经典通路抑制 DNTH103-MG 临床前模型的探索
尽管补体 C5 抑制剂已被批准用于治疗 AChR 抗体阳性 gMG,但仍有未被满足的临床需求,包括降低治疗的风险,如减少包膜细菌感染的可能,改善药物剂量、减少给药频次,并提供更为便利的皮下自我给药方式等。为此,Sam Gokhale 团队开发了 DNTH103,这是一种选择性靶向并抑制 C1s 蛋白的新型单克隆抗体,通过每两周 1 次 300 mg/2 mL 剂量的皮下注射,影响经典的补体激活路径。
本研究使用人诱导多能干细胞(iPSC)衍生的运动神经元和肌肉细胞,在一个双室微流控装置中共培养,模拟肌肉-神经接头的环境。将健康个体和 AChR 抗体阳性 MG 患者的血清加入到含有补体的正常人血清混合物中,按干预药品不同分为三组:空白组、添加 DNTH103 组和抗 C5 抗体组。通过电刺激运动神经元并记录肌肉的收缩响应,评估肌肉收缩的疲劳指数。
实验结果表明,在使用 0.1 μM 和 1 μM 浓度的 DNTH103 处理的 AChR 抗体阳性 MG 血清孵育组,肌肉收缩疲劳相较基线分别减少了 24.8% 和 27.8%。这表明 DNTH103 能显著改善 AChR 抗体阳性 MG 的神经传递和肌肉收缩功能。相对而言,使用 1 μM 浓度的抗 C5 抗体处理仅使肌肉收缩疲劳降低了 14.8%。在健康志愿者样本中,DNTH103 或抗 C5 抗体的影响不明显。
总之,
DNTH103 在临床前 MG 神经肌肉接头模型中有效改善了信号传递障碍,提供了进一步研究和开发此药物的科学基础。
DNTH103 目前正在进行 II 期临床试验,以评估其在 MG 治疗中的效果和安全性。
晚发型 MG 的蛋白质组学特征 —— 基于 BeatMG 研究
Bhaskar Roy 团队基于 Beat MG 研究(MG 中的 B 细胞靶向治疗;NCT02110706)队列,探索 AChR 抗体阳性早发型(EOMG,症状 < 50 岁)和晚发型 MG(LOMG,
≥
50 岁)的蛋白质组学差异,使用 Olink 平台的邻近扩展分析(Proximity Extension Assay,PEA)的蛋白质组检测技术,检测了 BeatMG 研究中 47 名患者基线血清样本中的 768 种炎症蛋白。
其中 20 例患者被归类为 EOMG [38.4 ± 12.4,15 例女性(75%)],27 例患者归类为 LOMG [67.1 ± 8.7,7 例女性(25.9%)]。EOMG 组的胸腺切除术患者比例较高(55% vs. 0%,P 值 < 0.001)。主成分分析显示 EOMG 和 LOMG 组有明显差异,LOMG 组中 CXCL17、JCHAIN、CD83 和 TNFRSF11A 等蛋白高表达,这些蛋白参与调节白细胞分化、白细胞介素-10 产生以及髓系白细胞分化和迁移途径。
TNFRSF11ASNP 之前曾被报道与 LOMG 有关。以上发现表明,LOMG 可能由不同的免疫致病机制介导。有必要进一步验证这些发现,从而找到治疗 LOMG 更适合的方法。