在神经退行性疾病的研究领域，阿尔茨海默病（AD）犹如一场无声的风暴，逐渐吞噬患者的记忆与思维。在我们不断挖掘这一疾病病理机制的过程中，那些曾经看起来遥不可及的治疗靶点又有怎样的进展呢？现在，我们就一起走进AD研究的前沿阵地，了解Tau靶向治疗的新进展吧！
研究已经证实，在AD患者中，Tau蛋白可能发生多种异常的翻译后修饰（PTMs），如磷酸化、泛素化、乙酰化、截断等。异常的PTMs造成Tau蛋白在细胞内的错误定位和异常聚集，导致线粒体功能障碍、突触可塑性受损、神经胶质增生和神经炎症，最终引发神经退行性病变和认知功能障碍。
Tau蛋白在AD以外的多种神经退行性疾病中存在，如行性核上性麻痹（PSP）、皮质基底节变性（CBD）、匹克病、额颞叶痴呆（FTD）和原发性年龄相关性tau病。这使Tau蛋白成为神经退行性疾病治疗的一个强有力的靶点。
Tau靶向疗法正在如火如荼地开展，多种策略齐头并进。如以降低Tau表达为目的的反义核苷酸，靶向Tau蛋白修饰的磷酸酶激活剂、激酶抑制剂、乙酰化抑制剂等，以及创新性的免疫疗法（如疫苗、抗体、抗体片段、PROTAC等）。
SignalChem Biotech（义翘神州全资子公司）建立了产品齐全的重组Tau蛋白库，涵盖多种异构体和磷酸化蛋白，已成为开发诊断检测、探索靶向治疗和推进药物开发的重要工具。
Tau蛋白：结构与功能的精妙之处
Tau蛋白在1975年被发现，主要分布在中枢神经系统的神经元轴突中，促进微管的组装并稳定微管网络。在少突胶质细胞和星形胶质细胞中存在较低浓度的Tau蛋白。
Tau蛋白由17号染色体（17q21-q22）上的MAPT基因编码，包含16个外显子。蛋白结构包括N端结构域、富含脯氨酸结构域、微管结合结构域和C端结构域。
Tau蛋白在成人大脑中存在6种异构体：0N4R、1N4R、2N4R、0N3R、1N3R、2N3R。外显子2和3的选择性剪接导致Tau蛋白的N端差异，外显子10导致Tau蛋白含3个或4个微管结合重复结构域（4R或3R）。健康成人大脑中的3R与4R比例接近1：1，在原发性Tau蛋白病中，外显子10的选择性剪接造成3R与4R比例改变。
Tau蛋白的剪接与异构体（源自文献：doi: 10.1038/s41580-024-00753-9）
Tau蛋白在神经元细胞骨架中具有重要作用。神经元细胞骨架由微丝、微管和中间丝组成，微管负责维持神经元的形态及物质运输。Tau蛋白是一种微管相关蛋白，在轴突中与微管结合，促进微管的组装并防止其降解。
Tau蛋白的功能受到多种翻译后修饰的精细调控。据统计人类Tau蛋白经历了95种类型的PTMs，如泛素化、磷酸化、硝化、截断、乙酰化、甲基化、O-GlcNAcylation、糖化、糖基化、SUMO化、异构化等。
Tau蛋白翻译后修饰的主要位点（源自文献：doi: 10.4103/1673-5374.385847）
其中磷酸化、乙酰化和糖基化，在生理和病理条件下都会发生。磷酸化受多种激酶和磷酸酶调控，不同位点的磷酸化对Tau功能影响各异。乙酰化主要发生在富含脯氨酸结构域和微管结合结构域，影响Tau的降解和聚集。泛素化一般促进Tau降解，但也可能增加其聚集。SUMO化抑制Tau降解并促进其磷酸化。截断产生的片段能增强Tau聚集和神经毒性。其他翻译后修饰也在Tau病理过程中发挥作用。
Tau蛋白：靶向治疗的关键靶点
当Tau蛋白发生高度磷酸化、异常糖基化、异常泛素化等PTMs时，形成神经纤维缠结，导致神经细胞死亡，驱动多种神经退行性疾病发生。复杂多样的翻译后修饰为靶向Tau治疗提供多种靶点。对Tau蛋白的表达、翻译后修饰、聚集和降解等过程进行干预，为神经退行性疾病的治疗提供潜在靶点和思路。
Tau相关治疗靶点（源自文献：doi: 10.1038/s41582-023-00883-2）
Tau表达抑制剂和聚集抑制剂，可以抑制Tau蛋白的产生，减少有害聚集体的形成。通过调控细胞自噬或蛋白酶体系统，促进异常Tau蛋白降解。利用免疫系统的主动或被动识别并清除异常Tau蛋白。微管稳定剂能够校正因Tau蛋白异常导致的微管损伤。
靶向Tau蛋白修饰的治疗策略有磷酸酶调节剂、激酶抑制剂、乙酰化抑制剂、去糖基化抑制剂和半胱天冬酶抑制剂等。Caspase抑制剂阻止Tau蛋白被半胱天冬酶切割，避免产生过多具有神经毒性的Tau截断。OGA抑制剂调节Tau蛋白的O-GlcNAc糖基化修饰。激酶抑制剂和磷酸酶激活剂，动态平衡Tau的磷酸化和去磷酸化。乙酰化抑制剂调节Tau蛋白的活性和稳定性。
除此之外，Tau免疫疗法研究也在如火如荼的进行中。氨基末端、中间结构域、微管结合区、错误折叠的Tau、p-Tau202、p-Tau231、p-Tau396/404、p-Tau409、p-Tau413、p-Tau422和寡聚Tau蛋白等可能是Tau抗原表位的有效靶点。抗体、疫苗、抗体片段、PROTACs等传统和新型免疫技术正在用于Tau蛋白病的治疗开发中。
