图片来源：Wyss Institute at Harvard University

在一项新的研究中，来自美国亚利桑那州立大学、哈佛大学、麻省理工学院和布罗德研究所的研究人员证实了活细胞能够经诱导以一种微型机器人或计算机的形式执行计算。 这项研究的结果对智能药物设计、智能药物运送、绿色能量产生和低成本诊断技术，甚至在未来开发能够捕获癌细胞或关闭异常基因的纳米机器，产生重要的影响。

相关研究结果发表在2017年8月3日的 Nature 期刊上，论文标题为“Complex cellular logic computation using ribocomputing devices”。论文通信作者为亚利桑那州立大学生物设计研究所教授Alex Green博士和哈佛医学院威斯生物启发工程研究所（Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering）系统生物学教授尹鹏（Peng Yin）博士。

Green说，“我们正在利用可预测的和可编程的RNA-RNA相互作用来确定这些相互作用能够发挥什么功能。 这意味着我们能够利用计算机软件来设计RNA序列，并且让这些RNA序列在细胞中以我们想要它们发挥作用的方式发挥作用。 这就使得这种设计过程更加快速地完成。”

定制RNA（Designer RNA）

这种设计方法使用由RNA组成的回路。这些类似于常规电路的回路设计在细菌细胞中自我组装，从而允许它们检测输入的信息，并且通过产生一种特定的计算输出（就这项研究而言，指的是一种蛋白）对这些信息作出反应。

在这项新的研究中，这些研究人员首先在实验室中设计出被称作逻辑门的特定回路，随后将它们整合到活细胞中。当以RNA片段形式的信息自我结合到细胞回路中的互补性RNA序列上时，这些微小的回路开关就被松开，从而激活这种逻辑门和产生一种期望的输出。

这些RNA开关能够以多种方式进行组合，从而产生更加复杂的逻辑门来评估多种输入并且针对这些输入作出反应，这正如一台简单的计算机可能接收多种变量，执行加减等运算，以便获得最终的结果。

这项新的研究显著地改善细胞计算执行的简易性 。 这种仅基于RNA产生细胞纳米设备的方法是一项重大的突破，这是因为早期的研究需要使用复杂的中间物 ，如蛋白。 如今，必需的RNA计算零件（ribocomputing parts）能够容易地在计算机上进行设计。RNA的四个核苷酸字母（A、C、G和U）的碱基配对性质确保这些零件在在活细胞中发生可预测的自我组装和发挥功能。

Green在这个领域的研究开始于哈佛医学院威斯生物启发工程研究所，在那里，他协助开发了在细胞回路中使用的重要组件，即RNA支点开关（RNA toehold switch）。Green说，“首批实验是在2012年开展的。从根本上来说，这些RNA支点开关表现得如此之好以至于我们想要找到一种很好地将它们用于细胞应用中的方法。”

利用RNA而不是DNA设计细胞回路

1994年，美国南加州大学的Leonard Adleman首次证实利用DNA和RNA执行类似于计算机的计算是可行的。从那以后，这个领域获得快速的发展。 最近，这种分子计算已成功地在活细胞中实现。 （细菌细胞通常用于这种目的，这是因为它们更加简单和更容易操纵。）

这项研究中描述的技术充分利用了一个事实：不同于DNA，RNA当在细胞中产生时是单链的。这就允许人们设计RNA回路，而且互补的RNA链结合到这种设计的回路中暴露的RNA序列上时能够激活这种回路。这种互补RNA链的结合是有规律的和可预测的：碱基A总是与碱基U配对，碱基C总是与碱基G配对。

鉴于这种回路的所有处理元件是利用RNA制造出的，以及RNA能够呈现出天文数量的潜在序列， 这种新描述的方法的真正强大之处在于它能够同时执行很多运算。这种平行处理能力允许开展更快的和更加复杂的计算，同时确保高效地利用有限的细胞资源。

逻辑结果

在这项新的研究中，这些研究人员设计出AND、OR和NOT逻辑门。AND逻辑门仅当两个RNA信息A和B都存在时，才会在细胞中产生一种输出。OR逻辑门对信息A或B作出反应，然而如果一种给定的RNA输入存在的话，那么NOT逻辑门将不会产生输出。对这些逻辑门进行组合能够产生复杂的逻辑，从而能够对多种输入作出反应。

利用RNA支点开关，这些研究人员产生首批能够开展四输入AND逻辑运算和六输入OR逻辑运算的RNA计算设备和一种能够开展复杂的AND、OR和NOT逻辑门组合（也被称作析取正则形式）的12输入设备。当逻辑门遇到正确的RNA结合序列而被激活时，一个RNA支点开关打开，蛋白翻译过程发生。所有的这些回路检测和输出功能能够整合到相同的分子中，这就是使得这种系统比较紧凑，而且更容易在细胞中执行。

这项研究代表着利用高度通用的RNA支点开关正在进行的研究的下一个阶段。 在早前的研究中，Green和他的同事们已证实一种廉价的基于试纸的RNA支点开关阵列能够作为一种高度准确的平台诊断寨卡病毒。利用这种阵列检测病毒RNA会激活这些RNA支点开关，从而触发蛋白产生。这种蛋白的产生在这种阵列上表现为颜色变化。

这种利用基于RNA的设备调节蛋白产生的基本原则能够应用于几乎任何一种RNA输入，从而引领开发新一代的准确地和低成本地检测一系列疾病的诊断方法。 这种不含细胞的方法特别适用于在发展中国家出现的威胁和爆发的流行病。毕竟在发展中国家，医疗资源和医务人员可能是有限的。

细胞内部的计算机

根据Green的说法， 研究的下一个阶段将着重关注利用RNA支点开关技术在活细胞中产生所谓的神经网络 ，即能够分析大量的兴奋性输入和抑制性输入、对它们进行平均化并且一旦达到一种特定的活性阈值就产生一种输出的回路。最终，这些研究人员希望细胞彼此之间通过可编程的分子信号进行通信，从而形成一种真正互动性的类似大脑的网络。

Green说，“鉴于我们正在使用RNA，以及RNA是一种普遍存在的生命分子，我们知道这些相互作用也能够在其他的细胞中发生，因此我们的方法提供一种可能能够移植到其他有机体中的一般策略。”他 展望在未来，人细胞会成为完全可编程的具有广泛生物学功能的实体。

参考资料：

Alexander A. Green, Jongmin Kim, Duo Ma et al. Complex cellular logic computation using ribocomputing devices. Nature, 03 August 2017, 548(7665):117–121, doi:10.1038/nature23271

来源：生物谷

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