乳腺癌专场1

本专场由军事医学科学院附属医院江泽飞教授和湖北省肿瘤医院于丁教授担任主持。上海交通大学医学院附属仁济医院陆劲松教授解读三项研究进展，南京医科大学附属第一医院殷咏梅教授进行专家述评。

APHINITY临床试验：化疗／曲妥珠单抗／安慰剂对比化疗／曲妥珠单抗／帕托珠单抗在早期HER2阳性乳腺癌患者辅助治疗的随机对照研究

背景：帕托珠单抗与曲妥珠单抗有互补的作用机制，在HER2阳性晚期乳腺癌患者中，多西他赛联合曲妥珠单抗的基础上加用帕托珠单抗显著提高无复发生存及总生存。新辅助治疗中，在多西他赛联合曲妥珠单抗基础上加用帕托珠单抗显著提高病理完全缓解率。对于HER2阳性早期乳腺癌患者仍有一部分会在长期随访中发生复发转移。APHINITY的研究设计如下。

研究主要终点为无侵袭性疾病生存（IDFS），统计假设期望3年IDFS率，安慰剂 vs. 帕托珠单抗分别为89.2% vs. 91.8%（差值=2.6%），HR=0.75；安慰剂组IDFS率是基于BCIRG006数据。研究的随机分层因素包括：淋巴结转移数目，辅助化疗方案，激素受体状态，地区，方案版本（方案A或方案修正B）。

研究达到了首要研究目的，中位随访45.4个月，帕托珠单抗相对于安慰剂降低IDFS事件19%的风险，分层HR=0.81（95%CI：0.66-1.00）；P=0.045；3年IDFS，帕托珠单抗组为94.1%，安慰剂组为93.2%，如下图所示。

进一步进行亚组分析，同样显示了治疗效果的一致性。其中，淋巴结阳性和HR阴性亚组获益更多，降低相对风险分别为23%和24%；3年IDF绝对提高分别为1.8%和1.6%。心脏毒性发生率较低，两组无差别。帕托珠单抗组腹泻的发生率较高，多发生在采用TCH化疗期间。继续随访至10年对于总生存，长期IDFS和安全性的分析很重要。下一次数据分析将在中位随访2.5年时进行。

殷咏梅教授述评

殷教授回顾了辅助抗HER2治疗的研究历程和进展：1年的曲妥珠单抗辅助治疗是目前HER2阳性乳腺癌辅助治疗的标准，在现有治疗标准基础上的改良获益难度增大；曲妥珠单抗联合帕托珠单抗的双靶向辅助治疗考虑高危HER2阳性患者人群，如ER／PR阴性和淋巴结阳性患者（随访时间延长，获益增加明显）；生物标志物的发展（HER2-enriched，TIL）助力精准选择“升级”或“降级”治疗。

WSG前瞻性III期PlanB试验：4周期EC序贯4周期多西他赛方案对比6周期多西他赛／环磷酰胺在高危型及基因组中-高危型HER2阴性早期乳腺癌辅助治疗结果分析

背景：含阿霉素化疗方案在早期乳腺癌中的作用仍备受争议。EBCTCG的荟萃分析显示：紫衫类药物联合阿霉素减少乳腺癌死亡率（RR 0.86）；阿霉素序贯紫衫类化疗方案减少乳腺癌死亡率1/3；阿霉素使用增加心脏死亡事件（RR 1.56）。USOR研究表明4周期TC方案OS优于4周期AC方案。ABC研究汇总分析表明A-T方案对比6周期TC方案iDFS延长，中位随访时间3.3年，绝对获益小，并且获益伴随更高的临床风险。迄今为止，尚无阿霉素应用的预测因子在临床上得到验证。PlanB研究入组了HER2阴性早期乳腺癌，试验设计如下。

研究主要终点为DFS，为单边检验（TC对比EC-Doc非劣效性检验），非劣效性界值4.4%。结果显示，TC与EC-Doc方案5年无疾病生存期均达到90%，HR（TC vs. EC-Doc）=0.996;95%CI:0.77-1.29，依据原始方案设计，DFS差异在非劣效性界值内，如下图。两组间5年的OS相似：HR（TC vs. EC-Doc）=0.94;95%CI: 0.66-1.35。亚组分析未提示任何亚组对含阿霉素方案获益：复发评分高风险组未提示阿霉素获益。EC-Doc组更容易出现3-4级毒性。

结论：WSG PlanB试验是第一个评估不含阿霉素TC方案对比传统A-T序贯治疗对临床高危型或基因中-高危型HER2阴性早期乳腺癌治疗作用的临床试验。研究达到了预期非劣效性标准，试验方案设计非劣效性界值大于当前人群实际，因其设计支出预期生存期较长。TC对比EC-Doc方案结果，受试者DFS及OS相似，说明6周期TC方案能够作为HER2阴性早期乳腺癌患者有效治疗方案。参考最近ABC试验结果，合并分析所有关于TC对比A-T方案临床试验结果，有助于提供6周期TC方案非劣效性证据。PlanB复发评分系统与先前化疗试验结果一致（NSABP=B28，PACS-01）：因RS在化疗患者中有较强的预后判断作用，也保证了在高复发评分肿瘤患者中评价新药的临床试验开展。中度复发评分的肿瘤良好的5年无病进展生存期，揭示化疗可能存在潜在的过度治疗。

专家述评

PlanB研究达到了预期的非劣效效标准，而ABC试验中，TaxAC组的iDFS显著优于TC组，这两个研究的结果似乎矛盾？殷教授指出， ABC研究和Plan研究的入组人群上是有所不同的，如ER+或PR+患者比例，淋巴结阳性数目及其病理分级等。目前，辅助化疗要兼顾疗效和毒性之间的平衡，TC方案可以考虑应用于RS>11，ER阳性、淋巴结0-3的乳腺癌患者。“去蒽环”在HER2阴性高危乳腺癌辅助治疗仍然为时过早。

Pembrolizumab联合标准新辅助治疗高危型乳腺癌：I-SPY 2临床研究

Pembrolizumab为PD-1人源化单抗，既往在多线治疗失败后的乳腺癌患者中，Pembrolizumab单药物治疗三阴性乳腺癌的ORR<10%，HR+乳腺癌的ORR为12%。I-SPY 2研究旨在评价Pembrolizumab相比于标准治疗能否改善乳腺癌pCR。I-SPY 2为自适应随机设计的新辅助治疗临床研究，研究目的为筛选有效药物，进行III期临床试验，研究为多臂同步临床试验，目前有13种药物进行试验。I-SPY 2试验筛选流程如下。

研究主要终点为pCR，指乳腺和淋巴结均无肿瘤病灶残留。分别在3种HER2阴性的“生物标志物特征点”评估Pembrolizumab作用：所有HER2-患者；HR+／HER2-；HR-/HER2-（TNBC）。研究的治疗流程图如下。结果显示，4周期Pembrolizumab联合紫杉醇在全部HER2-分子特征点中呈现有效性：在TNBC预测pCR率为对照组3倍（60% vs 20%）；HR+／HER2-乳腺癌中pCR率几乎是对照组3倍（34% vs 13%）；Pembrolizumab是HR+／HER2-分子模型中第一个呈现有效率的药物。

6例患者出现肾上腺功能不全；肾上腺功能不全发生率较先前晚期肿瘤报道高；给予激素替代治疗效果良好；患者仍在随访中。这是第一个在早期乳腺癌患者中，揭示免疫治疗毒副反应的发生率及病程。

专家述评

殷教授指出，目前免疫检查点抑制剂治疗存在挑战：缺乏明确的预测生物标志物，对肿瘤患者进行免疫表型分型，有助于筛选真正从免疫治疗中获益的人群。关于免疫治疗，我们仍然有很多需要探索：

1. 如何精准筛选能够获益的患者：如TILs浸润、PD-L1表达和TMB；

2. 选择合适的治疗时机：高危患者应在辅助治疗或晚期一线治疗中尽早使用免疫治疗；

3. 与其他药物的联合治疗？

4. 妥善处理免疫治疗的不良反应。

乳腺癌专场2

本专场由军事医学科学院附属医院江泽飞教授和广东省人民医院廖宁教授担任主持。中国医学科学院肿瘤医院张频教授解读三项研究进展，福建省肿瘤医院刘健教授进行专家述评。

OlympiAD：奥拉帕尼单药对比化疗在HER2阴性且BRCA基因突变的转移性乳腺癌中的III期临床研究

深度解读：张频教授

背景：PARP1和2参与细胞对单链DNA断裂的应答，PARP的抑制导致在DNA上蛋白的捕获，阻止复制叉的前进和双链DNA断裂增加。PARP抑制导致的病灶缓解有赖于运行的同源重组。BRCA1和BRCA2基因是同源重组同路的重要组成。OlympiAD试验设计如下图：

统计分析计划根据HR状态，既往是否进行过转移性疾病化疗和既往是否接受过铂类治疗进行分层分析。主要终点为PFS。奥拉帕尼组和化疗组分别有205例和91例患者接受治疗，两组基线特征均衡。结果显示，对于HER2阴性且有BRCA基因突变的转移性乳腺癌患者，奥拉帕尼单药口服的mPFS显著优于标准化疗。总生存分析，两组无统计学差异，如下图。客观有效率，奥拉帕尼组为60%，化疗组为29%。奥拉帕尼总体耐受性好，因毒性反应中断治疗的患者比例<5%，>=3度的不良反应发生率比化疗组低。

结论：OlympiAD是第一个在转移性乳腺癌中证实PARP抑制剂优于活性药物对照的III期临床试验。

刘健教授述评

PARP抑制剂已经历经了50年的研究探索，但值得近年来才取得一些成绩。OlympiAD研究入组了gBRCA突变的患者，这一精准选择，使得研究取得成功。目前，PARP抑制剂联合治疗有很多研究正在探索，如与免疫治疗或化疗的联合等。刘教授指出，PARP抑制剂正走出冬天，期待更多进展。

Palbococlib联合来曲唑对比单药来曲唑一线治疗ER+／HER2-晚期乳腺癌的2期随机研究（PALPMA-1）的生存分析结果

背景：内分泌治疗是ER+乳腺癌的主要治疗手段；临床前研究已证实Palbococlib和内分泌治疗可协同阻滞ER+乳腺癌细胞的生长；以上结果为PALOMA-1试验提供依据，PALOMA-1是一个II期开放性研究，共入组165例ER+／HER2-晚期乳腺癌患者：Palbococlib联合来曲唑的mPFS是单药来曲唑的2倍，在PFS最终分析时，OS数据尚未成熟。后续，III期随机研究PALOMA-2证实了PALOMA-1的研究结果。PALOMA-1的研究设计如下，研究主要终点为PFS，次要终点为OS。截至2016年12月30日，OS最终分析结果显示，Palbociclib组的OS长于来曲唑单药组，但两组差异无统计学意义。延长随访时间，Palbociclib治疗5年中，发生率>15%的全部相关不良事件累计发生率如下。

结论：目前，3项随机研究已经证实Palbococlib联合内分泌治疗可改善PFS；在CDK4/6抑制剂用于乳腺癌的研究中，PALOMA-1的生存事件最长，且提供了随访时间最长的安全性数据。与最初报道一致，随着随访时间延长，Palbococlib组的OS长于来曲唑单药，但两组差异无统计学意义。基于既往分析结果以及进展后中位生存时间较长，需要扩大样本量以期在ER+乳腺癌的一期治疗中检测出OS的统计学差异。期待PALOMA-2试验的生存数据。

MONARCH2: Abemaciclib联合氟维司群在内分泌治疗失败的HR+／HER-wanqi乳腺癌患者中的应用

背景：雌激素刺激cyclin D1表达，从而活化CDK4/6和细胞周期进程；Abemaciclib可持续抑制CDK4／6，从而引起持续性细胞周期阻滞，并今儿启动凋亡和衰老。MONARCH2的研究设计如下：

2014年8月至2015年12月，随机分组669例患者（ITT人群），截至2017年2月14日，中位随访19.5个月。两组的基线特征均衡。主要终点为PFS，Abemaciclib联合氟维司群显著优于氟维司群单药组，16.4m vs 9.3m，HR 0.553；P<0.0000001，两组PFS对比如下：在有可测量病灶的患者中，Abemaciclib联合氟维司群和氟维司群单药组的ORR分别为48.1%和21.3%。

结论：Abemaciclib 150mg BID联合氟维司群在既往内分泌治疗失败的HR+／HER2-晚期乳腺癌患者中是一种有效治疗方案；相比于氟维司群显著改善PFS和ORR。且Abemaciclib持续给药方案耐受性良好，3-4级中性粒细胞减少发生率为26.5%，腹泻主要发生在用药早期，且可通过剂量调整和抗腹泻治疗进行控制。基于上述结果，Abemaciclib联合内分泌治疗用于HR+／HER2-高危乳腺癌的辅助治疗研究将于2017年第3季度开始入组（monarchE研究）

专辑述评

目前，主要有3个在研的CDK4/6抑制剂：Palbococlib，Ribociclib和Abemaciclib。刘教授从以下几个方面进行点评：

第一问：谁主沉浮？

总体比较：Abemaciclib的单药ORR相对更优，药物毒副作用也存在差异，总结如下图：

第二问：逆转内分泌耐药？

TREnd的研究显示，Palbociclib联合进展前的的内分泌治疗对比Palbociclib单药，可以显著延长临床获益时间。

第三问：CDK4/6抑制剂联合其他靶向药物？

目前有许多联合治疗的临床研究开展，如依西美坦+依维莫司+Ribociclib用于绝经后AI耐药的ER+MBC患者；来曲唑+PI3K抑制剂（Alpelisib）+Ribociclib用于绝经后ER+MBC患者；FGFR TKI（erdafitinib）+氟维司群+CDK4/6抑制剂用于ER+／HER2-MBC患者，但目前这些多为I-II期研究，尚需更多研究探索。

此外，目前关于CDK4/6抑制剂的耐药机制尚不明确，CDK4/6抑制剂能否解救依维莫司治疗失败的患者呢？目前的数据显示，依维莫司治疗可能导致CDK4/6抑制剂耐药。正在进展的TRINITI-1研究旨在评估依维莫司能否逆转CDK4/6耐药。未来，CDK4/6抑制剂治疗和依维莫司，谁应该先用呢？值得探索。针对CDK4/6抑制剂耐药的患者，目前PACE研究正在评估氟维司群+avelumab+Palbociclib的疗效。

总结

3个CDK4/6抑制剂各有千秋：Abemciclib特异性高，二线PFS最长，消化道毒性最大；Palbociclib提高PFS最长，血液学毒性最大；Ribociclib一线治疗PFS最长，有一点心脏毒性。

3个药物目前都没有改善OS的数据。CDK4/6抑制剂可能可以逆转内分泌耐药，但仍需要更多证据。

CDK4/6抑制剂联合其他靶向药物：前途光明、道路曲折。

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