浅谈我国已上市生物制品原液生产场地重大变更的注册管理

《中华人民共和国药品管理法》（2019年修订）、《药品注册管理办法》（2020年）、《药品生产监督管理办法》（2020年）及《药品上市后变更管理办法（试行）》（2021年）等法律法规和部门规章均对已上市药品的生产场地变更程序进行了规定，健全了药品上市后生产场地变更法律法规体系。2019年《中华人民共和国药品管理法》和2020年《药品注册管理办法》明确了对于已上市药品的药学变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和影响程度实行分类管理，分为审批类变更、备案类变更和报告类变更；对于药品生产过程中的重大变更等应当以补充申请方式申报，经批准后实施；中等变更等应该在变更实施前备案，微小变更等应当在年度报告中报告[2，5]，详见表1。

2.1 变更定级

生物制品场地变更一般会伴随设备/物料/人员甚至质量体系的变更，可能会对产品质量产生影响，变更风险较大。在CDE发布的《指导原则2021》中规定，原液生产场地的变更分为重大变更和中等变更2个级别，对于中等变更需要满足以下前提条件：①新生产厂/厂房/生产线为已批准的同类产品的原液生产场地。②生产线复制（不包括生产工艺和/或过程控制的实质性变更）。③新生产厂/厂房/生产线与当前生产厂房受控于同一质量保证/质量控制（quality assurance/quality control，QA/QC）体系[6]。若不能全部满足上述条件，原液生产场地变更应按照重大变更进行研究和补充申请。

2.2 技术研究要求

《指导原则2021》中的第1~18和21项明确了重大变更的技术研究要求，主要包括但不限于：变更内容、理由及依据；3批连续工艺验证生产及3~6个月样品稳定性研究（如果对制剂质量产生影响则还应包括制剂）；变更可比性研究方案；变更前后可比性研究（药学对比及可能的非临床和临床桥接）；如果变更造成代次改变则需进行生产终末外源因子和遗传稳定性研究；如果涉及对变更后生产工艺和/或设备进行充分验证，必要时进行动物安全性和有效性评估、特殊安全性实验等[6]。

2.3 总体工作内容

生物制品的生产场地变更往往不是独立发生，一般会伴随设备、物料、人员甚至质量体系的变更，对产品质量可能产生影响。例如，生产场地（企业）的变更情形之一，MAH变更受托生产企业或由自行生产变更为委托生产，此类变更不仅是场地变更，设备和人员也发生了关联变更，主要工作内容包括变更前评估、技术转移（转出方向接收方）、接收方生产工艺与分析方法确认、分析方法验证、工艺验证（包括清洁验证）、表征研究、稳定性研究、可比性研究等。进行上述评估、研究和充分验证后，向MAH所在地省级药品监管部门提出《药品生产许可证》变更申请，获批后向CDE递交补充申请，CDE批准后MAH应在6个月内实施变更。变更的总体工作内容见图1。

2.4 变更可比性研究

开展变更可比性研究是生物制品上市后药学变更评价的基础和成功的关键[7]。建议MAH在开发早期着手建立产品知识库，根据药学变更的具体事项和类别，分析预期变更可能对产品质量造成的影响，从而确定可比性研究的策略和范围。变更可比性研究的要求和总体思路是随着风险等级递进，在开展药学可比性研究的基础上，还应包括非临床和/或临床桥接研究。《指导原则2021》指出，药学可比性研究应重点考量：①研究样品。②可比性验收标准。③工艺可比性研究。④质量和稳定性可比性研究。⑤可比性桥接研究。

参考《指导原则2021》、ICH的《生物技术产品/生物制品在生产工艺变更前后的可比性》（Q5E）及CDE公开发表的文章，结合实际工作中的相关经验，笔者认为开展可比性研究应重点考虑：①在变更实施前，保留足够的变更前原液和制剂样品，以支持后续可能需要的头对头对比研究（如原液表征研究、强制降解实验等）。变更后的可比性研究样品一般包括至少连续3批生产样品，且生产规模应与变更前规模保持一致（扩大规模的变更除外）。②可比性验收标准不等同于（通常严于）质量标准，一般应为变更前多批次数据采用统计学工具得出的范围。建议在已完成的非临床和临床研究基础上，建立质量属性和安全性、有效性之间的关系，以支持后续进行质量属性风险评估和分级，为可比性验收标准的拟定提供理论支持。对于放行检测中不可量化的质量属性可进行图谱对比，而对于安全性相关的检项如微生物限度、细菌内毒素、宿主蛋白和宿主DNA残留等，符合现行版《中华人民共和国药典》要求已有效控制产品的安全性，可采用质量标准作为可比性验收标准。③工艺可比性包括原材料、工艺步骤及参数、过程控制（in⁃process control，IPC）、杂质去除能力和病毒去除/灭活能力等。慎重考虑预期变更对后续步骤和相关质控参数的潜在影响，这些分析将有助于识别可比性研究中应进行哪些检测、应重新评估哪些工艺过程控制或批放行的可接受标准或分析方法以及哪些步骤不受该拟定变更的影响[8]。④质量可比性包括批放行、扩展的表征；稳定性可比性包括强降解、加速和长期稳定性研究。建议采用变更前冷冻的原液样品进行变更前后的头对头表征研究，根据前期累积的产品知识，采用有适当降解趋势的条件进行稳定性可比性研究更有说服力。⑤如果药学可比性研究结果不能判定变更前后产品质量可比，则需要进行非临床桥接研究，如果在此基础上仍无法证明可比性，则应进一步考虑临床桥接试验。结合实际工作经验，拟定上市后生物制品原液变更的研究思维导图（见图2）。

2.5 注册申报流程

已上市生物制品原液生产场地（企业）变更，MAH应先按照《指导原则2021》完成相关研究，之后向所在地省级药品监管部门提出《药品生产许可证》变更申请。省级药品监管部门按照《药品生产监督管理办法》、《药品注册管理办法》及相关变更技术指导原则要求开展现场检查和技术审评。符合要求的MAH，对其《药品生产许可证》相关信息予以变更[9]。如果变更属于重大变更的，MAH还需向CDE递交审批类补充申请。CDE进行技术审评，并依据2021年12月20日发布的《药品注册核查检验启动工作程序（试行）》通告（2021年第54号），基于风险决定是否启动药品注册核查与检验。按照《药品注册管理办法》（2020年）规定，上市后审批类变更的补充申请合并申报审评时限为80个工作日，如果涉及药品注册核查检验则为200个工作日。

目前，我国的药品上市后变更管理理念主要参考了美国FDA及欧洲EMA的变更管理制度，引入了依风险进行变更研究和监管的思路，体现了逐渐与国际接轨的监管理念[10-14]。但美国FDA及欧洲EMA均允许生物制品的原液和制剂分开生产，即允许单独变更原液或制剂的生产场地，而我国目前并未放开此路径，可能会造成申请人为了变更原液生产场地而不得不同时变更制剂生产场地，从而增加变更引起的风险。新型冠状病毒疫情应急情况下，NMPA和CDE成功开展了新型冠状病毒中和抗体、疫苗等生物制品分段生产探索与实施。据此，国内越来越多的MAH希望NMPA和CDE持续探索并实施生物制品分段生产管理模式。例如，NMPA能在现有生产场地变更监管的基础上，通过加强监管部门和MAH对生物制品的风险评估及风险控制，逐步放开生物制品原液与制剂分段委托生产的限制，可进一步优化医药行业的资源配置，提升生产型企业规模化程度，极大激发研发型和生产型企业的创新活力。