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小张聊科研 · 公众号 · 科研 · 2024-12-25 11:01

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今天介绍的文献是近期华中科技大学同济医学院团队发表在 Journal of Clinical Investigation 期刊上的研究： Endothelial BMAL1 decline during aging leads to bone loss by destabilizing extracellular fibrillin-1 ： 衰老过程中内皮 BMAL1 的下降通过破坏细胞外 fibrillin-1 导致骨质流失 ：

一、背景介绍

男性占骨质疏松性骨折病例的 39% ，然而 对男性骨骼老化的研究并未受到太多关注 （ 临床问题的特色 ）。先前的研究发现，男性骨骼老化的变化包括骨髓间充质干细胞（ BMSCs ）和成骨细胞的减少、骨基质结构的降解以及破骨细胞激活的增强。 骨髓血管内皮细胞（ ECs ）与成骨活性密切相关，其在衰老过程中促进成骨的能力会减弱 （ 研究细胞的特色 ）。 昼夜节律与衰老有着复杂的联系 。作为唯一不可替代的 昼夜节律时钟基因， Bmal1 被报道阻止衰老进展和预防与年龄相关的疾病 （ 研究角度特色-生物节律 ）。骨组织中 BMAL1 的不足会导致干细胞数量减少、成骨功能受损和骨基质降解。 然而， BMAL1 如何调节骨骼老化的具体机制仍然是一个未解决的问题。

二、研究工作

研究发现 1 ） 骨髓中 BMAL1 的下降主要发生在衰老的内皮细胞 中，并揭示了内皮 BMAL1 在男性骨骼老化进展中的作用。研究发现 2 ）内皮 BMAL1 的下降通过 THSD4 （ ADAMTSL6 ）和 ADAMTS4 两种基质蛋白酶影响 fibrillin-1 （ FBN1 ）等细胞外基质（ ECM ）微纤维的弹性 ； 3 ） FBN1 分解导致 TGF-β 从微纤维中释放出来 ，导致其下游信号通路的过度激活， 导致骨髓间充质干细胞（ BMSCs ）耗竭和破骨细胞形成的增加 ；最后 4 ） 缺乏BMAL1的ECs中ADAMTS4的激活是通过TGF-β/SMAD3信号通路通过ECM正反馈机制刺激的，而THSD4则直接受内皮BMAL1的转录控制。

三、具体工作

为了探究 BMAL1 与年龄相关骨质流失的关系，团队进行了 Bmal1 基因敲除实验，检测小鼠股骨中的 BMAL1 蛋白水平， 发现 BMAL1 水平随年龄增长而下降， Bmal1 缺失导致骨质加速流失 ，说明 BMAL1 在维持骨质中起关键作用。

为了研究 BMAL1 对骨髓间充质干细胞（ BMSCs ）功能的影响，团队进行了流式细胞术实验，检测 BMSCs 的数量和成骨功能，发现 Bmal1 缺失导致 BMSCs 数量减少和成骨功能受损，说明 BMAL1 对 BMSCs 的维持和功能至关重要。

为了揭示 BMAL1 如何调节 FBN1 的稳定性，团队进行了基因敲除和蛋白酶活性检测实验，检测了 THSD4 和 ADAMTS4 的表达水平，发现 BMAL1 缺失导致 THSD4 下降和 ADAMTS4 上升，进而影响 FBN1 稳定性，说明 BMAL1 通过调控 THSD4 和 ADAMTS4 平衡 FBN1 。

为了理解 FBN1 降解后对 TGF-β/SMAD3 信号通路的影响，团队进行了免疫荧光和 WB 实验，检测了 TGF-β 释放和 SMAD3 磷酸化水平，发现 FBN1 降解导致 TGF-β 释放和 SMAD3 持续激活，进而导致 BMSCs 耗竭，说明 FBN1 的稳定性对 BMSCs 功能和骨质流失具有重要影响。

四、研究总结

1 ）研究关注的临床问题 ：男性骨骼老化和骨质流失，相关角度为生物节律基因与内皮细胞衰老的关系；

2 ）研究关注的主要细胞和表型 ：骨髓间充质干细胞（ BMSCs ）活性下降导致骨量减少、骨骼力学性能降低；而骨膜内皮细胞（ ECs ）：与骨生成活动密切相关，其 BMAL1 表达的变化与骨老化进程相关。

3 ）关键的分子和机制 ： BMAL1 作为核心生物钟基因，其在骨髓血管内皮细胞中的表达下降与骨质流失相关； FBN1 细胞外基质微纤维蛋白，其稳定性受 THSD4 和 ADAMTS4 两种基质蛋白酶的调控； TGF-β/SMAD3 信号轴： FBN1 的降解导致 TGF-β 释放，激活该信号轴，影响 BMSCs 的功能和骨质流失。

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