麻醉性镇痛药

（一）历史

阿片及合成的各种阿片类活性碱(opioids)用于止痛已有数百年历史，通常我们又称它们为麻醉性镇痛药。除镇痛作用外，还有抗焦虑作用。除用于术中止痛外，还作为术前药和术后镇痛药使用。它们与阿片不同的受体或受体亚型结合，表现出阿片生物碱的某些特性。

1803年由Serturner从阿片内提取出吗啡分离物质后，吗啡及类吗啡生物碱一直是此类药物的典型代表，至1853年Wood发明注射器及中空的注射针头后，才使阿片类活性碱的应用步入正规。19世纪后期大剂量吗啡（1～2mg/kg）加东莨菪碱（1～3mg/70kg）曾作为一种完整的麻醉技术流行一时，但由于严重合并症及死亡率增加而昙花一现，冷落了30～40年。直至20世纪初，随短效巴比妥类静脉药的出现，哌替啶合成成功，笑气及箭毒用于临床，加之"平衡麻醉"概念的推出，阿片类药物又很快返回历史舞台，与其它各类药联合使用，获得良好完整的麻醉，避免了心血管及其它器官的抑制，明显减少了合并症。

（二）阿片类药物的分类

吗啡是麻醉性镇痛药的典型代表，与其他阿片生物碱的基本结构共同点是具有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ个环形成的氢化菲核（phenanthrene），分子结构呈现为Ｔ型。吗啡与许多合成镇痛药都具有镇痛作用的共同结构，是γ-苯基-N甲基哌啶。

随着某些镇痛药的分子结构改变，其药性也发生变化。例如吗啡的环Ⅰ上3位的羟基被甲基取代时就变成可待因，环Ⅰ3位及环Ⅲ6位上的羟基均被甲基取代时则变为二甲基吗啡;如取消环Ⅰ及环Ⅲ之间的氧桥，则变为阿朴吗啡，成为催吐剂；吗啡结构中氮原子上的甲基被烯丙基置换后则成为烯丙吗啡，氧吗啡酮结构中氮原子上的甲基被烯丙基置换后则成为纳洛酮，完全变为拮抗药。

所以对阿片类药物可根据其来源及制作过程分为天然生物碱、半合成、合成药物三类。天然生物碱包括吗啡（Morphine）、可待因（Codeine）、罂粟碱（Papaverine）和二甲基吗啡（Thebaine）。半合成药物有海洛因（Heroin）、二氢吗啡酮（Dihydromorphone/ Morphinone）和二甲基吗啡衍生物（Thebainedeviatives），如etorphine及叔丁啡（buprenorphine）等。合成药物中又可分四种，分别为吗啡南类（Morphinanseries），如羟甲左吗南（levorphanol）及丁啡喃（butorphanol）等；二苯甲烷类（Diphenylmethanesseries），如美沙酮（methadone）；苯丙吗啡类（Benzomor－phinanseries），如镇痛新（pentazocine）；苯基哌啶类（Phenylpiperidineseries），如哌替啶（meperidine）、芬太尼（fentanyl）、苏芬太尼（sufentanil）、阿芬太尼（alfentanil），雷米芬太尼（remifentanil）等。

根据镇痛药及其拮抗药与受体的作用类型，又可将这类药分为四类，它们是纯受体激动药，如吗啡、哌替啶、苯哌利啶及芬太尼等；部分激动药，如丁丙诺啡、布托啡诺等；混合型激动－拮抗药，如纳布啡（nalbuphine）；纯拮抗药，如纳洛酮、纳屈酮。临床上这种分类更接近药理特性，多采用。

（一）阿片受体的分类

1973年同时有三个独立研究小组发现了阿片受体的存在，主要存在于神经组织中，如脑、脊髓等。他们推测内源性阿片类物质就是靠刺激这种结构来起作用的，果然不几年后（1975年）就发现了几种内源性阿片样肽类，如β-内啡肽、脑啡肽、强啡肽等。

目前已发现的受体有五种，分别命名为μ（mu）、δ（delta）、κ（kappa）、σ（sigma）、ε（epsilon）受体，其中μ受体又分为μ1和μ2。他们被激动药激活以后各自表现的作用不同（表7－1）

（二）阿片药物的作用机制

药物与受体的关系就象钥匙和锁一样，但阿片药物受体激动药与拮抗药在与受体结合时起的作用不同，则表现不同。只有激动药才能打开其相配的锁，产生激活作用，如吗啡与μ、κ受体结合的情况。而拮抗药纳洛酮只是占据开锁的位置，阻止开锁后的激活过程。拮抗药与受体的亲合力强，但无内在活性。根据这个原理不难理解部分激动药只是激活部分受体起作用，如订丙诺啡只是激活了部分μ受体。而混合型激动－拮抗药纳布啡是激活了κ受体、拮抗了μ受体。

阿片受体主要存在于机体的神经系统中，如大脑皮质、边缘系统的杏仁核、海马回、下丘脑、中丘脑、中脑导水管周围灰质、椎体外系、罗氏胶质区（脊髓部位受体最多）、交感神经节前神经元等地均有受体存在。体内注入麻醉性镇痛药后，它们作用于脊髓或更高级神经中枢部位的受体而产生镇痛效应。目前临床上椎管内小剂量镇痛药的使用，根据所用药物不同，有作用于局部脊髓胶质区阿片受体的效应，也可有作用更高中枢受体的效应。

（三）阿片药物的耐药及戒断现象

这类问题与机体内源性阿片物质的存在密切相关。内源性阿片物质是阿片受体的配基，广泛存在于脑、脊髓、周围神经节、自主神经系统、肾上腺髓质、胃肠道及血浆。在机体连续接受外源性阿片物质达到一定程度时，阿片受体发生“超载”，机体通过负反馈使内源性阿片类物质释放减少或停止，结果是需使用更多的阿片药物才能维持原有的镇痛作用，这就是临床上的耐药现象。表现为用药量增加，药物作用时间缩短。而戒断症状是在此情况下突然停止麻醉性镇痛药造成的，会出现一系列的生理功能紊乱，如烦躁、失眠、肌颤、呕吐、流涎、出汗、腹痛、散瞳等。这是因为短期内体内的内源性阿片物质释放功能未能恢复的缘故，这就是临床上看到的所谓阿片类药物成瘾及依赖现象。大多是由于“滥用”阿片类药物的结果。事实上，临床围术期中正常使用麻醉性镇痛药，包括术后病人自控镇痛（PatientsControl Analgesia PCA）技术的开展，均是在短期、少量使用的范畴。即使用于癌性疼痛治疗时，只要循规导矩，也很少发生精神依赖及成瘾。

（一）吗啡

吗啡（Morphine）是阿片受体典型的纯激动药。在阿片中的含量约为10%。

1．化学结构    吗啡的分子结构主要是一个含有四个双键的氢化菲核，由Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三个环构成（图7－1，甲）。

2．药理作用

（1）对中枢神经系统的作用：主要药理作用表现在对中枢神经系统的影响，除镇痛外，引起病人的欣快感，消除由疼痛引起的焦虑。小剂量的镇静作用好，环境安静时，容易入睡。吗啡通过作用脊髓、延髓、中脑和丘脑等痛觉传导区的阿片受体而提高痛阈，注射10mg吗啡后可使痛阈提高50%，作用特点为抑制伤害性刺激所致的疼痛感觉的传入，对躯体和内脏的疼痛均能有效抑制，抑制持续性钝痛较锐痛更好，而且在疼痛出现前用药效果更好。其镇痛作用的另一特点是神志不受影响，术中可能知晓。

作用于延髓孤束核阿片受体时可抑制咳嗽。作用于极后区催吐化学感受器，则引起恶心、呕吐。由于吗啡刺激动眼神经核中植物神经成分，表现有缩瞳作用，急性中毒时具有针尖样瞳孔的临床体征。

（2）对循环系统的作用：多数阿片药物由于抑制交感活性，增强迷走张力，常引起低血压，吗啡也不例外。常在单次、快速给药时，即使小剂量（5～10mg静脉注射）也可能发生，麻醉剂量时（1～4mg/kg静脉注射）低血压机会更多，注射速度低于5mg/min时可减少其发生。这些变化是由于其对血管平滑肌的直接作用和释放组胺的间接作用，引起外周血管扩张的缘故，并非对心肌直接抑制的结果。小动脉扩张期短于小静脉扩张期，静脉扩张与吗啡用量相关，大剂量用药，尤其与氟烷共用时要注意补充血容量，小剂量（>0.5mg/kg）时相对安全。为减少低血压反应，除上面提及注意事项外，还可预先使用组胺H1、H2受体拮抗剂，或临时采用头低足高位。

另外，也有报道吗啡麻醉下的心脏手术时发生高血压者，有人使用吗啡总量达595mg时，血压仍高于术前15%，同时有血浆肾上腺素浓度增高。人们将此归于各种不同原因，如浅麻醉、反射机制、高血压蛋白原酶－血管紧张素机制、交感肾上腺系统激活等。

（3）对呼吸系统的作用：所有阿片类μ受体激动药均可抑制脑干呼吸中枢的活动，吗啡产生明显的呼吸抑制作用，表现为呼吸频率减缓、潮气量减少、分钟通气量下降。呼吸抑制程度与用药剂量相关，大剂量可导致呼吸停止，这是吗啡急性中毒死亡的主要原因。老年病人（>60岁）对吗啡的敏感性较高，使用相同剂量时，血浆浓度高于年轻者，呼吸抑制程度更深，窒息、间歇性呼吸、上气道梗阻等并发症多见。通常，吗啡的低脂溶性限制了它对血脑屏障的穿透能力，但对幼婴儿来说血脑屏障尚未健全，因此这类患儿对吗啡耐受性较低。在合并有其它中枢性抑制者，如已有中枢病变者、使用吸入麻醉药、巴比妥类药物、酒精及其它镇静药物者均可加强吗啡的呼吸抑制效应。

吗啡对呼吸的抑制主要在于延髓呼吸中枢对CO2反应性降低；其次，在于桥脑呼吸调整中枢受到抑制后导致呼气延迟，呼吸间歇延长；此外，吗啡还降低颈动脉体和主动脉体化学感受器对缺氧的反应性。另外，大剂量吗啡还可抑制小支气管的纤毛活动。使用吗啡发生与自然睡眠时类似的膈肌活动减弱，使呼吸容量下降。止痛剂量吗啡对呼吸抑制的高峰期比芬太尼发生慢，部分原因是吗啡的低脂溶性，峰期时间分别为30±15分钟和10分钟之内，但吗啡持续期较长。

由于吗啡的组胺释放作用及对平滑肌的直接作用可引起支气管收缩，虽然对一般人影响不大，但对支气管哮喘病人可有诱发哮喘之虞。

包括吗啡在内的阿片类药物使用过程中的呼吸抑制延迟和再发问题已有许多报道并引起注意，但机制尚不清楚，可能与刺激、疼痛程度、辅助用药、低温、循环改变有关，也有人注意到药物排泄相的血药浓度二次高峰出现的现象。

（4）对内分泌系统的影响：大剂量阿片类药物可降低应激引起的内分泌及代谢反应，但机制尚不清楚。与减少“感受伤害（nociception）”的传入及影响中枢神经内分泌反应有关，随着对阿片受体及其内源性配体的认识可能对这些作用有进一步解释。

吗啡对手术创伤引起的内分泌反应的调节与剂量有关，即使小剂量也能抑制ACTH的释放及部分阻断垂体-肾上腺轴对应激的反应。腹部大手术中按1mg/kg给药可抑制可的松浓度升高，但生长激素（GH）除外。心脏手术中（4mg/kg）体外循环前两者均不升高，但以后直至术后即刻均升高。

吗啡也可使某些激素如儿茶酚胺水平增高，可能和组胺释放、肾上腺髓质释放机制、交感神经兴奋有关。吗啡诱导后肾上腺素浓度的变化与术前浓度有关，较低者趋于轻度增加，较高者不变或降低。动物实验证实吗啡通过刺激下丘脑－垂体系统释放抗利尿激素（ADH），减少尿量，但在人体实验中，没有疼痛刺激时无此现象。吗啡（1～3mg/kg）合并笑气用于心脏手术时，高血压蛋白原酶活性明显增加，但不一定合并高血压。

（5）对消化和泌尿系统平滑肌的作用：吗啡通过兴奋中枢的迷走神经，外周肠肌丛内的阿片受体及胆碱能神经，改变胃肠道平滑肌及括约肌张力，使胃肠道排空延迟，由此引起食物残渣在大肠内水分过量吸收导致便秘。

吗啡可增加胆道平滑肌及奥狄氏括约肌的收缩，增加胆道压力，很少引起上腹部剧烈疼痛，但可能与胆囊炎或心肌缺血症状相混肴。也可使胰管平滑肌收缩，可能导致血浆淀粉酶升高。

吗啡也增加膀胱括约肌张力，使其处于收缩状态，引起尿潴留。

（6）吗啡对体温调节中枢有严重作用，加上外周血管扩张，应注意体温丢失增加后的体温下降。

3．体内代谢    肌肉注射吗啡后15～30分钟起效，45～90分钟达到高峰，约维持4小时。静脉注射后20分钟达到峰值，与血浆蛋白结合率为30%，一小部分通过血脑屏障与阿片受体结合产生镇痛效应。它能通过胎盘屏障，影响胎儿。吗啡在肝内进行生物转化，60％～70%与葡萄糖醛酸结合，5％～10%脱甲基后形成去甲基吗啡经尿排出体外，15％～20%原形随尿排出，7％～10%从胆汁排出，少量经胃液、乳汁、汗腺排出。吗啡清除半衰期是1.7～4.5h，清除率为15～30ml/min/kg。老年人清除率下降，应酌情减量。

4．临床应用    吗啡作为麻醉前用药时，主要目的是使病人镇静，减少麻醉药需要量，并使麻醉诱导平顺。成人剂量为8～10mg，主张皮下或肌肉注射，生物利用度可达100%。口服仅达20％～30%。休克病人由于循环障碍应经静脉给药，但需酌情减量。虽然有人认为，除急性疼痛病人外，不必要作为常规术前用药，但在心脏手术病人的麻醉前用药中仍为首选。

吗啡用于全凭静脉麻醉或静吸复合麻醉已有几十年历史，大多用于心脏手术病人中，其剂量为1mg/kg左右。但由于其缺点较多，如麻醉深度不足、组胺释放作用、遗忘作用较差、抑制应激反应不充分等，弊多于利，近年来已被芬太尼、阿芬太尼等取代。

随着对阿片受体研究的进展及对疼痛治疗的深入理解，在临床上人们将吗啡以多种途径如经椎管、静脉、皮下，以不同方式如分次给药、连续给药及灵活的剂量与配伍用于术后病人的自控性镇痛（PCA）或癌痛的治疗中。

吗啡的其它用途有治疗左心衰竭引起的肺水肿，以减轻呼吸困难，促进肺水肿消失。作用机制可能是降低呼吸中枢对肺部传入刺激的敏感性，从而减弱了反射性的呼吸兴奋，另外，吗啡对外周血管的扩张作用，使外周阻力降低，减少回心血流，降低心脏负荷。还常用于ICU病人的综合管理中。

5．不良反应及注意事项    常见不良反应是皮肤瘙痒、恶心呕吐、尿潴留、呼吸抑制等。大剂量急性中毒时表现严重的呼吸抑制、紫绀、昏迷、血压降低、心率减慢及针尖样瞳孔。应吸氧并采用机械通气，同时可用纳洛酮或其它拮抗药拮抗。

在以下情况中不宜使用吗啡：⑴支气管哮喘；⑵上呼吸道梗阻；⑶颅内高压如颅内占位病变或颅脑外伤等；⑷严重肝功能障碍；⑸待产妇；⑹１岁以内幼儿。

（二）哌替啶

1．化学结构    哌替啶（Pethidine）又称美吡利啶（Meperidine），商品名是度冷丁（Dolantin），化学名1-甲基-4-苯基哌啶-4-羧基乙脂，是苯基哌啶（Phenylperidine）的衍生物。

2．药理作用

（1）对中枢神经系统的作用：哌替啶与吗啡的作用相似，镇痛效价约为吗啡的1/10，除镇痛作用外，还有镇静安眠及解除平滑肌痉挛的作用。用药后的欣快感和反复使用后的成瘾及药物依赖均比吗啡要低。作用时间较吗啡短，对各种疼痛都有效，尤其是对内脏痛的效果更好。肌肉注射哌替啶50mg，痛阈可提高50%，如注射75mg，使痛阈提高75%，与注射15mg吗啡的效应相同。

（2）对循环系统的作用：与绝大多数阿片类药物相比，哌替啶抑制心肌收缩的作用更强，其对猫离体毛细血管肌肉收缩的抑制是同等剂量吗啡的20倍。哌替啶配伍笑气的麻醉较吗啡配伍笑气的麻醉更易产生心血管抑制。即使在小剂量（2～2.5mg/kg）哌替啶麻醉下，也可引起血压、外周阻力及心排血量下降。动物实验中证实使用10mg/kg的剂量时，除明显的心排血量下降外，还可发生心跳骤停。因其组胺释放作用比吗啡强，又具有阿托品样作用，在给药后常有心率增快，心动过缓少见，也有人解释心率过快是由于它的中枢毒性作用的结果。其组胺释放作用在女性中比男性剧烈，相对血压下降的幅度也要大。

（3）对呼吸系统的作用：哌替啶与其它阿片类μ受体激动药一样，对呼吸系统有明显的抑制作用，主要表现为潮气量减少，抑制程度与剂量相关。对老年及小儿影响更大，使用过程中也可能有呼吸抑制延迟和再发现象。相同剂量时呼吸抑制作用比芬太尼稍弱。

（4）其它作用：哌替啶由于结构类似阿托品，使用中具有类阿托品样作用，无缩瞳作用，反而引起瞳孔散大，并有抑制涎腺分泌作用。对消化系统平滑肌的作用类似吗啡，如抑制胃肠蠕动，使胃肠道排空减慢，增加胆道内压力等。

3．体内代谢    哌替啶经胃肠道可吸收，但生物利用度仅为肌肉注射的一半。入血后与血浆蛋白结合率为60%，其余则分布到各脏器及肌肉组织中。体内哌替啶约90%在肝脏经过生物转化后，主要水解为哌替啶酸，或脱甲基成为去甲哌替啶，再经水解成为去甲哌替啶酸，然后随尿排出。少量以原形从尿中排出，其排出量与尿的酸硷度有关，在正常pH值范围内原形自尿排出不到5%，但当pH值下降到5以下时从尿中排出可增加至20％～30%。其清除率为10.4～15.1ml/kg/min，清除半衰期为2.4～4.4h。哌替啶可通过胎盘屏障，脐动脉血药浓度高于母体血药浓度，影响胎儿。

4．临床应用    哌替啶的临床应用与吗啡基本类似，作为麻醉前用药时，主要目的是使病人镇静，减少麻醉药需要量。成人剂量为1mg/kg，肌肉注射。在临床麻醉中常作为各类阻滞麻醉时的辅助用药，一般按0.5～1mg/kg经静脉给予，可同时给予其它镇静药以加强效应，老年、小儿及危重病人注意酌情减量。也可与强催眠药如冬眠灵等配成冬眠合剂用于麻醉或镇静治疗中。由于其对循环系统的负性效应，如组胺释放、心肌收缩力的抑制作用及增高心率等限制了它的临床使用范围，不宜以大剂量作为全麻的主要用药。

5．不良反应及注意事项    治疗剂量的哌替啶有时引起轻度不良反应，如眩晕、出汗、恶心、呕吐等，而严重反应偶见，可发生血压下降或虚脱。大剂量中毒时表现为中枢神经系统兴奋症状，如谵妄、抽搐、瞳孔散大等，肾功能障碍者发生率较高，可能与代谢产物去甲哌替啶大量积蓄有关。应注意接受单胺氧化酶抑制药（如异丙菸肼、苯乙肼等）的病人再使用哌替啶时可产生严重反应，出现严重高血压、抽搐、呼吸抑制、大汗、昏迷、甚或死亡。原因可能为体内单胺氧化酶遭到抑制后，致使5-HT、去甲肾上腺素代谢不能正常进行而在体内蓄积之缘故，同时也可能与哌替啶降解过程受阻引起毒性反应有关。