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「Spotlight Research」HFIP辅助单电子转移选择性构建杂环

化学空间服务科研工作者 · 公众号 · 科技自媒体 · 2024-07-23 09:00

主要观点总结

本文介绍了加泰罗尼亚化学研究所的博士生谢佳乐及其团队在Nature Synthesis上发表的题为「Hexafluoroisopropanol-assisted selective intramolecular synthesis of heterocycles by single-electron transfer」的研究。文章关键点是利用双（三氟乙氧基）碘苯（PIFA）和六氟异丙醇（HFIP）的辅助，通过单电子转移（SET）机制实现了分子内C(sp3)-H的5/6元环化反应，为药物分子的设计和合成提供了新的途径。研究中遇到了理解光反应原理和优化实验条件的困难，通过文献调研和合作讨论得以解决。未来研究方向主要聚焦于计算化学辅助有机反应的设计、优化等。文章呼吁读者面对科研中的挑战以积极的心态应对，并分享了个人的教育背景和相关链接。

关键观点总结

关键观点1: 研究内容

介绍Hexafluoroisopropanol辅助的单电子转移选择性构建杂环的研究，包括背景、方法和成果。

关键观点2: 研究困难及解决方案

在研究过程中遇到了理解光反应原理和找到适合反应装置的困难，通过文献调研、合作讨论和实验优化解决了问题。

关键观点3: 研究亮点和挑战

成功应用单电子转移机制实现了分子内C( sp 3 )–H的5/6元环化反应，揭示了详细的反应机理，为药物分子的设计和合成提供了新的途径。未来的研究方向是计算化学辅助有机反应的设计、优化等。

关键观点4: 个人背景和愿景

作者谢佳乐的教育背景为杭州师范大学理学硕士，目前在加泰罗尼亚化学研究所攻读博士学位。他呼吁读者以积极的心态面对科研中的挑战，并分享了个人对未来研究的展望。

正文

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「Spotlight Research」HFIP辅助单电子转移选择性构建杂环

作者：石 油醚

本期热点研究，我们邀请到了本文第一作者，来自加泰罗尼亚化学研究所的博士生谢佳乐为我们分享。

2024年7月1日， Nature Synthesis 在线发表了来自加泰罗尼亚化学研究所Feliu Maseras & Mónica H. Pérez-Temprano教授授团队题为「Hexafluoroisopropanol-assisted selective intramolecular synthesis of heterocycles by single-electron transfer」的研究论文。在本文中，作者提出了“旧试剂，新技巧”的策略。通过结合双（三氟乙氧基）碘苯（PIFA）和六氟异丙醇（HFIP），将传统的HLF反应机制转变为单电子转移（SET）机制，生成自由基阳离子中间体，从而高效地实现了分子内C( sp ³ )–H的5/6元环化反应。这一进展不仅克服了传统HLF反应在构建六元环和含氧杂环时的局限性，也为药物分子的设计和合成开辟了新的途径。

“Hexafluoroisopropanol-assisted selective intramolecular synthesis of heterocycles by single-electron transfer

Jiale Xie, Jiayu Zhang, Sitthichok Kasemthaveechok, Sara López-Resano, Eric Cots, Feliu Maseras *& Mónica H. Pérez-Temprano*

Nat. Synth. 2024 , ASAP, doi:https://www.nature.com/articles/s44160-024-00566-w”

提问

Qustions

回答

Answers

Q1.

请对“Hexafluoroisopropanol-assisted selective intramolecular synthesis of heterocycles by single-electron transfer”作一个简单介绍。

饱和杂环是药物化学中常见且重要的分子片段。传统的Hofmann–Löffler–Freytag（HLF）反应通过氢原子转移（HAT）自由基机制，实现了杂环化合物的合成。在过去几十年中，采用高价碘试剂的合成方法显著提升了这一反应的实用性和可持续性。然而，这类方法在五元含氮杂环的合成方面表现出色，但在构建六元环或含氧杂环时面临重大挑战。为了解决这些问题，我们提出了“旧试剂，新技巧”的策略。通过结合双（三氟乙氧基）碘苯（PIFA）和六氟异丙醇（HFIP），将传统的HLF反应机制转变为单电子转移（SET）机制，生成自由基阳离子中间体，从而高效地实现了分子内C( sp ³ )–H的5/6元环化反应。这一进展不仅克服了传统HLF反应在构建六元环和含氧杂环时的局限性，也为药物分子的设计和合成开辟了新的途径。通过详细的机理实验和密度泛函理论计算，基于底物的电子云密度，我们提出了两种不同的自由基阳离子生成路径。对于富电子底物，其与PIFA形成电荷转移（CT）复合物，随后经历SET过程；而对于缺乏供电子取代基的底物，则需要在蓝光激活下使PIFA转变为更强的氧化剂才可实现SET过程。此外，研究揭示HFIP对该反应有着多重促进作用。

Q2.

有关本次研究的时候遇到过怎样的困难呢？又是怎样克服的呢？

由于课题组缺乏光反应的背景和经验，我们在理解光反应的基本原理和优化实验条件方面遇到了挑战。此外，找到适合的反应装置也是一个难点。为了应对这些困难，我们进行了广泛的文献调研，深入了解光反应的基本理论和前人的研究成果。同时，我们积极与其他课题组进行讨论和学习，从中获得了宝贵的建议和指导。尤其要感谢本研究中的合作伙伴张佳瑜博士，她在整个研究过程中提供了重要的帮助和支持，我们共同克服了实验和理论上的各种难题。

Q3.

本次研究主体，有没有什么让您感觉特别辛苦和烧脑呢？

在本次研究中，最具挑战的是理解和揭示反应的详细机理。尽管我们成功地应用单电子转移机制实现了分子内C( sp ³ )–H的5/6元环化反应，但是如何理解单电子转移的过程，并且解释HFIP在该反应中的独特作用，并不简单。幸运的是结合一系列机理实验和DFT计算，最终提出了较为详细的反应机理，以及说明了HFIP在该反应中的多重角色。

Q4.

将来想继续研究化学的哪个方向呢？

应该会着手计算化学辅助有机反应的设计、优化、理论等研究。

Q5.

最后，有什么想对读者说的吗？

科研过程就像打怪升级，充满了挑战和未知。每一次实验和研究都是不断探索和学习的过程，虽然会遇到各种困难，但每克服一个难关，都会带来成就感和新的知识。以喜乐的心面对环境，以平安的心应对处境，以盼望的心面对失望，以积极的心战胜沮丧。祝大家在科研道路上不断突破，取得更加丰硕的成果。