慢性淋巴细胞白血病（CLL）是大量成熟表型、功能不全的B淋巴细胞在外周、骨髓、淋巴结、脾脏、肝脏和其他组织长期聚集的一种疾病。CLL是欧美发达国家发病率最高的成人白血病（占所有白血病的1/3），在亚洲国家比较少见。 CLL多见于老年患者，随着年龄增长其发病率逐渐升高。发病年龄多为67-72岁，男性多于女性。CLL病程长短不一，临床过程及预后具有高度异质性。尽管我国发病率低于欧美等发达国家，但由于我国人口基数较大，且已步入老龄化社会，CLL的发病率呈逐年上升趋势。
过去几十年，CLL的治疗主要以烷化剂为主，但长期使用烷化剂可引起持续的全血细胞减少，骨髓增生异常，继发性肿瘤等副作用。尽管烷化剂和嘌呤类似物的联合疗法如氟达拉滨联合环磷酰胺的治疗方案在临床上能提高CLL患者的总有效率和PFS率，但这些化疗方案并不能给患者带来生存获益。
近年来，随着人类对CLL发病机理的关键分子，通路的不断认识，一些高效、低毒、给药方便的药物大量涌现。其中，先后获美国FDA批准的依鲁替尼（Ibrutinib，ImbruvicaTM）和Venetoclax（VenclextaTM）是两款可用于治疗CLL的靶向药物（详见表1）。依鲁替尼和Venetoclax的问世为CLL的治疗提供了新的治疗方案。同时，这两款药物也被寄予厚望，有望成为未来的重磅炸弹类品种。
表1依鲁替尼和Venetoclax在欧美等国家获批用于治疗CLL之相关信息
鉴于我国目前不能满足的临床需求，预计国内将有不少企业关注依鲁替尼和Venetoclax，并开始提上仿制日程。为国内企业提供上述两个产品的立项支持，雷诺现与各读者朋友分享依鲁替尼和Venetoclax在国内的核心专利情况和注册信息。若有不足之处，希望各读者朋友提出宝贵意见。
专利分析
（1）依鲁替尼
迄今为止，原研公司在中国申请了多项与依鲁替尼相关的核心专利。其中，有5项已获得授权（详见表2）。
表2 与依鲁替尼相关的核心专利在中国的申请情况（数据截止至：2011-11-01）
从表2中所列数据可知，CN101610676B的申请号为：200680056438.5，除母案申请200680056438.5已获得授权外，其余3项分案申请均已获得授权，授权公告号分别为：CN102887900B、CN101805341B和CN102746305B。此外，获得授权的另一项专利的授权公告号为：CN101674834B。其中，
化合物专利：CN101805341B对具体化合物提出了保护。其中，权利要求书中第10条，要求保护依鲁替尼或其药学上可接受的盐。该专利在中国的到期时间为2026年12月28日。
用于治疗慢性淋巴白血病的用途：CN101610676B的权利要求书中第11条要求保护依鲁替尼或其药学可接受的盐在制备用于抑制布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂中的用途，其中所述抑制剂用于治疗癌症。此外，CN102887900B的权利要求5明确指出依鲁替尼可用于治疗慢性淋巴白血病，该专利在中国的到期时间为2026年12月28日。
制备方法：CN102746305B要求保护的是包括依鲁替尼在内的化合物的制备方法。该专利在中国的到期时间为2026年12月28日。
晶型及制剂：CN104736178A尽管在中国目前尚未授权，但该专利授权的可能非常大。开发本品应时时跟进该专利在中的法律状态。该专利文献报道依鲁替尼具有多晶型，该专利要求保护的是依鲁替尼晶型A，及相关的口服制剂。若该专利获得授权，该专利在中国的到期时间将为2033年6月3日。
综上，依鲁替尼的化合物专利，制备方法专利和用于治疗CLL的用途专利在中国的到期时间为2026年12月31日。尽管晶型专利CN104736178A目前尚未获得授权，但鉴于该晶型专利授权的可能性较大，因此开发本品亦应考虑该专利可能带来的风险。
（2）Venetoclax
迄今为止，原研公司在中国申请了多项与Venetoclax相关的核心专利，共有5项获得授权（详见表3）。
表3 Venetoclax在中国申请的核心专利（数据截止至：2011-11-01）
化合物/用途专利：CN102448959B（申请号：201080023068.1）要求保护包括Venetoclax在内的通式化合物。该专利还要求保护包括Venetoclax在内的通式化合物用于治疗包括淋巴细胞白细胞在内的肿瘤。该专利在中国的到期时间为2030年5月26日。
值得一提的是，CN103328474A报道，Venetoclax可以无水物，水合物，二氯甲烷溶剂合物，乙酸乙酯溶剂合物，乙腈溶剂合物和丙酮溶剂合物等多种形式存在，CN103328474A要求保护上述Venetoclax以各种形式存在的晶型。鉴于美国FDA批准VenclextaTM上市的活性成分为无水物而不是水合物或溶剂合物，因此应特别注意获美国FDA批准上市的Venetoclax晶型是否与CN103328474A报道的无水物的晶型相一致，并应随时关注该专利在中国的法律状态，以免造成侵权的可能。该申请若获得授权的话，其在中国的到期时间将为2031年11月22日。
综上，Venetoclax的化合物专利，用途专利在中国的到期时间为2030年5月26日。尽管晶型专利CN103328474A目前尚未获得授权，但开发本品时应考虑该专利可能带来的风险。
注册信息
（1）依鲁替尼
据悉，原研公司已向我国CFDA提出有关依鲁替尼胶囊的进口注册，且已获临床批文。目前，原研公司正在中国开展临床试验，试验登记号为：CTR20130303、CTR20132169、CTR20132531、CTR20132625 、CTR20140436和CTR20140718 。此外，国内已有多家企业以3.1类向我国CFDA提出有关本品的注册申请。其中，有5家企业开发的原料和制剂已完成审评。如下：
表4 依鲁替尼国内注册信息（数据截至：2016-11-02）
（数据来源：药智网）
如前文所述，尽管国内已有多家企业向我国CFDA提出有关本品的注册申请，但受原研专利所限，本品国产化的最早时间也要在化合物专利和用途专利到期后从才有望上市，也即是20
30年5月26日之后。
（2）Venetoclax
据悉，ABBVIE 公司已于2015年12月11日向我国CFDA提出有关本品的进口注册（受理号分别为JXHL1500295、JXHL1500296和JXHL1500297），现已获临床批件。估计，ABBVIE公司目前正在中国着手启动临床。至今，尚未见国内企业向我国CFDA提出有关本品的注册申报，但不排除国内已有企业开始研发本品，注册时间不过是时间问题罢了。
总之，尽管原研公司分别就依鲁替尼和Venetoclax向我国CFDA提出有关本品的进口注册申请，且目前依鲁替尼已在中国启功临床试验，因此依鲁替尼有望在中国上市的时间要早于Venetoclax。因依鲁替尼和Venetoclax在中国均享有多项专利保护，乐观预计，依鲁替尼和Venetoclax在中国最早国产化时间也应分别在2026年12月和2030年5月之后。
