药明康德/报道
昨日，《自然》刊登了一篇重量级论文——来自MIT的研究人员发现了肺部肿瘤从良性转为恶性的关键，并且用一种药物，成功抑制住了这一转变过程。据信，这项研究有望造福多达40%的肺癌患者。
▲研究人员在肿瘤中找到了具有干细胞活性的细胞（黄绿色亮点）（图片来源：MIT）
肺癌是全球最主要的癌症杀手之一。根据美国癌症学会（American Cancer Society）发布的《2017癌症统计》，无论在男性还是女性中，肺癌造成的去世人数都高居榜首。在肺癌中，大约有40%属于肺腺癌（lung adenocarcinoma），这是一种即便从未抽烟，也会患上的恶性肺癌。肺腺癌往往由良性的肺腺瘤（lung adenomas）演化而来，因此研究人员希望探明这种肺癌从良性转变为恶性的关键步骤，从而找到潜在的治疗方案。
在这项MIT带来的研究中，科学家们仔细研究了这些癌细胞。首先，他们得到了一批经过遗传改造的小鼠，这些小鼠的肺部肿瘤会从腺瘤恶化成腺癌。通过比对，研究人员发现在肿瘤恶化的过程中，大约有5-10%的细胞启动了Wnt信号通路。而这条通路在仍处于良性的肿瘤中则并不活跃。
▲Wnt是一个经典信号通路，会影响细胞增殖（图片来源：《自然》）
Wnt通路是细胞生物学中的一个经典信号通路。它能让细胞保持在类似于干细胞的状态中，帮助它们不断生出新的细胞。一般情况下，它只在胚胎发育的过程中启动。在成人里，除了需要经常进行重生的组织外，极少有细胞会选择继续激活Wnt通路。
因此，在肿瘤恶化的过程中被激活的Wnt通路得到了研究人员的高度重视。也许，正是由于这条通路的激活，才导致肿瘤细胞的快速增殖，以及最终的恶化。
为了验证这一想法，研究人员采用了多种手段去抑制这些细胞内的Wnt通路。在体外模型中，它们毫无例外，都抑制了肿瘤细胞的增殖。研究人员得出结论，Wnt通路的确在肿瘤恶化的过程中起到了决定性的作用。
▲Wnt通路在肺腺瘤（左）到肺腺癌（右）的恶化过程中被异常激活（图片来源：《自然》）
“了解让良性肿瘤转变为恶性肿瘤的分子通路能为治疗带来重要的线索。”这项研究的主要负责人，MIT的癌症研究大牛Tyler Jacks教授说道。
但他们仍然有一个问题没有解决——这些Wnt通路被激活的细胞不到整个肿瘤组织的10%，单靠它们足够让整个肿瘤迅速恶化吗？
进一步的研究发现，在这些Wnt通路高度活跃的细胞之外，肿瘤恶化还需要帮手。研究人员在这些肿瘤中找到了另一批细胞，它们占到了肿瘤组织的30%到40%。这些细胞会通过提供Wnt配体的方式，帮助构建一个适合肿瘤细胞增殖的微环境。这个微环境会影响那些有癌变潜质的细胞，让它们产生类似于干细胞的活性，并不断增殖。
▲Wnt通路相关的微环境在肿瘤恶化中起到了关键作用（图片来源：《自然》）
肿瘤微环境对恶化的过程至关重要。“如果你把干细胞从微环境中拿走，它很快就失去了干细胞的活性，”本论文的第一作者Tuomas Tammela博士说道：“该研究的新颖性在于我们发现Wnt通路本身并不是肿瘤恶化的直接驱使因素。它能间接地影响癌细胞，并改变这些癌细胞的行为。”
了解了Wnt通路以及相关的微环境对肿瘤恶化造成了影响，研究人员将重心放到了潜在疗法的开发上。理论上说，如果能破坏这个微环境，或许就能抑制肿瘤细胞的增殖，避免肿瘤出现恶化。在小鼠的体内实验中，研究人员发现，Wnt通路抑制剂LGK974能抑制肿瘤的生长，并使罹患癌症的小鼠寿命延长近50%。更有趣的是，当这些经过LGK974治疗的肿瘤被移植到健康小鼠身上后，它们失去了产生新肿瘤的能力。这一发现表明，通过抑制Wnt通路与其相关的微环境，肿瘤细胞失去了类似于干细胞的特性，无限增殖的能力也消失了。
▲经过Wnt通路抑制剂治疗后，小鼠的寿命延长了近50%（红线）（图片来源：《自然》）
在人类的肺腺癌模型中，研究人员发现了类似的现象——这些肿瘤组织中有70%的细胞出现了Wnt通路的异常激活，而有80%的细胞可能参与到了肿瘤微环境的建立。这些发现表明，抑制Wnt通路与其微环境，可能为人类的肺癌治疗带来全新的思路。
“这是一个非常棒的研究，它指出了微环境给肿瘤生长带来的影响，也表明微环境包括了由肿瘤细胞分泌出的因子。”基因泰克（Genentech）分子肿瘤学研究的副总裁Frederic de Sauvage博士对这项研究表示看好。
目前，研究人员们正在开发靶向性更佳的Wnt抑制剂，以防止药物副作用的出现。我们期待在不久的将来看到这一重要突破能转化为创新疗法，造福肺癌患者。
参考资料：
[1] Biologists identify key step in lung cancer evolution
[2] A Wnt-producing niche drives proliferative potential and progression in lung adenocarcinoma
