刘健教授：从HER2阳性到HER2低表达，新型ADC革新晚期乳腺癌获益格局

刘健教授： 随着以T-DXd为代表的抗体偶联药物的涌现，我国乳腺癌患者的治疗比例显著提高，生存期明显延长，这也推动我国乳腺癌的治疗和管理迈入慢病管理的新纪元。今年举行的ASCO大会更新了DB-03研究的生存数据，结果证实T-DXd治疗可进一步延长HER2阳性晚期乳腺癌患者的总生存时间。

DB-03的研究结果于2021年在ESMO大会上首次公布 ^[1] ，不仅刷新了当时HER2阳性乳腺癌的临床获益结果，同时也被国际指南纳入，推荐T-DXd为HER2阳性晚期乳腺癌的二线标准治疗。随后在2023年，DB-03研究成果登顶《Lancet》 ^[2] ，更新的数据显示，T-DXd的无进展生存期（PFS）显著高于T-DM1（28.8个月 vs 6.8个月），虽然总生存（OS）未达到，但OS的风险比（HR）为0.64，表明T-DXd存在获益趋势；同时，T-DXd的客观缓解率（ORR）为78.5%，而T-DM1为35%。

△ T-DXd和T-DM1治疗组的PFS和OS分析 ^[2]

此外，DB-03研究还进行了亚组分析，发现T-DXd组非脑转移人群占83.5%，中位PFS为37.3个月；而脑转移人群占16.5%，中位PFS为14.1个月 ^[2] 。研究结果表明， T-DXd在非脑转移患者中的中位PFS获益相较于脑转移人群的数据更加显著。

△ DB-03研究中不同亚组的PFS分析 ^[2]

2024年ASCO大会进一步更新了这项研究的OS结果 ^[3] ，显示T-DXd治疗可延长患者的OS至52.6个月，而T-DM1治疗组OS为42.7个月；风险比分析显示相较于T-DM1，T-DXd治疗可降低27%的死亡风险（95%CI 0.56-0.94）。

△ T-DXd和T-DM1治疗组的OS分析 ^[3]

刘健教授： 过去HER2状态常常被简单分为“阳性”和“阴性”。相对于HER2“阳性”，HER2“阴性”缺乏有效的靶向药物，患者生存率较低。T-DXd的问世，不仅将治疗获益由HER2阳性晚期乳腺癌拓展至HER2低表达，更为这类HER2低表达患者带来了新的治疗格局。2022年，基于具有里程碑意义的DB-04研究结果 ^[4] ，T-DXd用于HER2低表达乳腺癌的治疗获得FDA批准及NCCN、ASCO指南推荐。

DB-04研究纳入557例既往接受过1-2线化疗的HER2低表达不可切除和（或）转移性乳腺癌患者，比较T-DXd与医生选择的化疗方案（TPC）的疗效和安全性。研究结果表明，在总人群中，T-DXd组的PFS为9.9个月（而TPC组为5.1个月，HR 0.51， P ＜0.0001），OS为23.4个月（TPC组为16.8个月，HR 0.50， P ＜0.0001）。在HR阳性患者中，T-DXd组的PFS为10.1个月（TPC组为5.4个月），OS为23.9个月（TPC组为17.5个月）。在HR阴性患者中，T-DXd组的PFS为8.5个月（TPC组为2.9个月）；OS为18.2个月（TPC组为8.3个月）。并且，不同亚组中T-DXd的疗效与总人群一致，与疾病负荷高低、既往有无接受过CDK4/6抑制剂治疗或肿瘤是否快速进展无关。

△ 总人群和HR阳性人群的PFS和OS分析 ^[4]

在安全性方面，T-DXd和TPC治疗期间不良事件（TEAEs）的发生率相似（99%vs 98%），但T-DXd治疗的≥3级TEAEs发生率低于TPC治疗（52.6%vs 67.4%）。近期更新的数据显示，T-DXd的总体安全性数据与上述的初步分析结果保持一致， 表明更长时间的T-DXd暴露不会增加药物毒性。

刘健教授： 基于DB-03研究，T-DXd已经成为多项国际指南（NCCN、ASCO、ESMO等）的标准二线治疗，今年更新的中国CSCO BC指南和CBCS&CSOBO指南也对T-DXd进行了推荐 ^[5-9] 。基于DB-04研究，包括CSCO BC指南和CBCS&CSOBO指南在内的多项国内外指南一致推荐T-DXd作为HER2低表达晚期乳腺癌的二线靶向治疗优选方案 ^[5-9] 。

医保目录的更新通常会纳入更多有效且经济的治疗药物，今年T-DXd的双适应症（HER2阳性和HER2低表达晚期乳腺癌）均纳入医保，也意味着更多患者能够负担得起所需的治疗药物，提高了治疗的可及性。对于HER2阳性人群，目前T-DXd的适应症为既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。对于HER2低表达人群，目前T-DXd的适应症为既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。

随着研究不断拓展，我们也期待更多患者能够用上有效药物，改善生存和生活质量，助力健康中国目标的实现。