全基因组关联研究（GWAS）可在全基因组层面上揭示疾病发生、发展与治疗相关的遗传基因。
基因型插补（genotype imputation）是GWAS的一个重要工具，可以精确地预测没有被芯片所覆盖的多态性位点的基因型，使得更多的遗传位点应用到关联分析中，从而提高发现新致病基因的可能性，并有助于发现风险变异的多效效应。
基因型插补需要单倍型参考panel。
多样化的参考panel可以提高遗传多样性群体的插补准确性，而特定祖先的参考panel可以使相应的群体受益。
由于插补的准确性直接影响后续分析的可信度，因此在插补之前选择合适的参考panel至关重要。
近日，
苏州大学附属第二医院郑厚峰团队联合浙江大学、滨州医学院等单位
的研究人员在
Nature Communications
发表文章“SEAD reference panel with 22,134 haplotypes boosts rare variant imputation and genome-wide association analysis in Asian populations”，
报道了南亚和东亚人群参考数据库（SEAD）panel，该panel整合了来自17个亚洲国家的11,067个个体的WGS数据。
研究团队重点评估了该panel的插补质量，并探索了其在推断骨骼相关性状的可能因果罕见变异中的应用。
此
前的大多数全基因组测序（
WGS
）工作都是在欧洲人群中进行的，这使欧洲人口大规模联合参考
panel
的发展成为可能。
但在人类基因组研究中，缺乏种族多样性可能会阻碍基因组科学的发展。
近年来，亚洲多个国家启动了大规模人群测序研究，以了解亚洲人群的遗传基础，例如中国、日本、韩国、新加坡、印度等。
其中，中国于
2017
年启动了西湖华人生物库（
WBBC
）项目。
截至目前，该项目已有
4480
份全基因组测序样本（
WBBC-seq
）和
6080
份全基因组基因分型样本（
WBBC-chip
），覆盖中国
34
个行政区划中的
29
个。
在此次发表的研究中，研究团队整合了来自SG10K（13.7×，4563个样本，3个种群）、GenomeAsia（36×，1031个样本，11个种群）、WBBC（13.9×，4480个样本，1个种群）和高覆盖率的1kGP-Asian（30×，993个东亚和南亚样本，8个种群）的WGS数据，创建了用于基因型插补的综合参考panel SEAD。
由于SEAD panel来自4个不同的数据集，研究团队通过主成分分析评估了批次效应，证实了用于构建单倍型参考panel的数据集中不存在批处理效应。最终，
SEAD panel由22,134个单倍型和88,294,957个变异组成，是亚洲覆盖范围最全面的panel之一。
图1：研究设计
为了评估SEAD panel在南亚人群中的插补性能，研究团队利用UKB数据库生成了三个数据集，这些数据集由不同比例的南亚祖先组成（50-70%、70-90%和>90%）。研究发现，SEAD panel在所有祖先组成比例中始终显示出最高比例的低频位点（Rsq > 0.8和MAF < 5%），特别是在>90%组中（图2）。与1kGP、TOPMed和ChinaMAP相比，
SEAD panel的南亚人群的插补准确性更高。
研究团队进一步评估了亚洲人群的插补准确性（图2）。与其他三个
panel
相比，
SEAD panel显示杂合子和纯合子基因型的一致性率更高，在特异性和精确度方面也观察到类似的趋势。
对于（次要等位基因频率）MAF < 0.05的变异，SEAD比TOPMed和ChinaMAP表现出明显的优势。
图：南亚和中亚人群的插补性能。
随后，研究团队评估了1kGP、TOPMed、ChinaMAP和SEAD panel在东亚人群中的插补精度。与ChinaMAP相比，
SEAD的一致性率分布更为集中；
ChinaMAP的杂合子和纯合子基因型一致性率最高；TOPMed和1kGP的一致性率低于两个亚洲panel。对于不同东亚人群，SEAD在柬埔寨（东南亚人群）的表现优于TOPMed和ChinaMAP，并且与日本人群中的ChinaMAP panel具有相似的准确性。在其他东亚人群中，ChinaMAP始终显示出比SEAD panel更高的准确性。
图：东亚人群的插补性能。
由于已有研究计划的东亚人群样本量有限，研究团队使用四个panel对WBBC-chip中5679个汉族样本的数据进行了插补。结果显示，ChinaMAP在所有MAF bins中始终表现出最高的准确性，SEAD优于TOPMed和1kGP。就良好插补的位点数量而言，
SEAD的位点数量随着MAF的增加而越来越接近ChinaMAP
。研究还发现，
SEAD和ChinaMAP panel的纯合子和杂合子的一致性率相似且较高。
此外，研究团队比较了四个panel（WBBC-seq、1kGP、SG10K、GAsP）与SEAD的性能。在七个MAF bin中，
基于SEAD插补获得的良好插补变异数量始终超过meta插补，特别是对于罕见/低频变异。
最后，研究团队将SEAD panel应用于WBBC-chip数据的骨矿物质密度GWAS分析，并
确定了一个亚洲特有的罕见位点SNTG1
，该位点在大规模的GWAS中尚没有报道。
已有的WGS研究数据集为合并成一个单一的、更全面的、更广泛的参考panel提供了独特的机会，增强了其在亚洲人群遗传研究中的实用性。
SEAD panel整合了来自多个亚洲国家地区的WGS数据，是亚洲地区样本数量最多、种群多样性最丰富的亚洲人群单倍型参考panel，并在南亚人群的基因型插补中显示出显著优势，在东亚人群的基因型插补中显示出较高的准确性，尤其是在检测罕见变异方面
。
目前，
SEAD panel可
免费使用（
https://imputationserver.westlake.edu.cn/），为亚洲人群的遗传研究提供更好基因型插补服务。
Yang, MY., Zhong, JD., Li, X. et al. SEAD reference panel with 22,134 haplotypes boosts rare variant imputation and genome-wide association analysis in Asian populations. Nat Commun 15, 10839 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-55147-4
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