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Science丨胶质母细胞瘤中特有的髓系抑制细胞的发现

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-01-27 09:03

正文

撰文丨雪月

免疫检查点阻断免疫疗法针对T细胞检查点CTLA-4、PD-1/L1，以及最近的LAG3，已经改变了超过18种实体瘤的治疗标准。然而，这些免疫疗法在胶质瘤中的疗效迄今令人失望。异柠檬酸脱氢酶野生型（IDH-WT）胶质母细胞瘤是成人型弥漫性胶质瘤中最致命的一种，它是典型的“免疫冷肿瘤”，肿瘤浸润淋巴细胞相对较少，这极大地限制了T细胞靶向疗法的效果。然而，研究表明，在胶质母细胞瘤中确实存在新抗原特异性的T细胞。这些发现提示，胶质母细胞瘤肿瘤微环境中的其他细胞和信号可能抑制了肿瘤特异性T细胞的功能。肿瘤浸润的髓系细胞是肿瘤微环境（tumor microenvironment TME）的重要组成部分，在胶质母细胞瘤中，占肿瘤浸润免疫细胞的比例超过70%。然而，胶质瘤相关髓系细胞（glioma-associated myeloid cells GAMs）的具体组成和表型、它们在塑造和与胶质母细胞瘤TME其他成分相互作用中的作用，以及它们作为治疗干预靶点的适用性，目前仍然知之甚少。

来自Johns Hopkins 大学的Drew Pardoll 团队在Science 上发表题为Distinct myeloid-derived suppressor cell populations in human glioblastoma 的文章。本研究揭示了IDH-WT胶质母细胞瘤中特有的髓系抑制细胞和肿瘤干细胞样细胞在伪栅栏区pseudopalisades通过代谢和信号轴相互作用，共同驱动肿瘤进展和免疫抑制，为治疗提供了潜在新靶点。

作者首先用单细胞RNA测序 (scRNA-seq) 分析了33个胶质瘤样本，覆盖低到高级别的IDH突变和野生型肿瘤。分析聚焦于CD45+CD3−免疫细胞，分析>24万细胞的转录组。结合UMAP和无偏聚类算法，鉴定髓系细胞群。并在10个IDH-WT胶质母细胞瘤样本中，用21色多参数流式细胞仪检测代谢酶（如HK2、GLUT1）和细胞标志物。实验发现两种特有的髓系抑制细胞（monocytic myeloid-derived suppressor cell MDSC）亚群：E-MDSC（早期髓系抑制细胞）：具有显著的代谢活性，包括糖酵解和脂肪酸代谢。M-MDSC（单核髓系抑制细胞）：与细胞迁移和免疫抑制相关。这些亚群仅存在于侵袭性IDH-WT胶质母细胞瘤中。

接下来作者利用空间转录组学对样本进行分析。作者结合Visium平台，对IDH-WT胶质母细胞瘤样本的伪栅栏区域进行组织切片分析，并使用基因表达特征分析细胞类型的空间分布。同时作者进行病理学分析，观察伪栅栏区域的组织病理学特征，如坏死中心和周围的高细胞密度区域。分析显示E-MDSC和干细胞样肿瘤细胞（T4肿瘤细胞）主要共定位于伪栅栏区域。伪栅栏区域是氧气匮乏、营养贫乏的高应激环境，为肿瘤进展和侵袭提供关键微环境。

作者又进行基因集富集分析 (GSEA)。通过差异基因分析，研究E-MDSC和M-MDSC中富集的代谢通路。做则会重点关注糖酵解、脂肪酸氧化和氧化磷酸化等高能量代谢途径。作者又利用流式细胞术验证，检测关键代谢酶（如GLUT1和HK2）的蛋白表达水平。结果显示E-MDSC表现出强大的代谢能力，包括高水平的糖酵解、脂肪酸代谢和mTOR信号通路的活性。M-MDSC则在免疫调节和迁移能力方面更为突出，但代谢活性相对较低。这些代谢特性使MDSC在贫氧、缺乏营养的肿瘤微环境中具有生存和增殖的优势。

作者通过生物验证的配体-受体数据库，分析E-MDSC和T4肿瘤细胞之间的信号传递。分析聚焦于趋化因子（如CXCL8-CXCR1）和生长因子（如FGF11-FGFR1）的相互作用，并结合伪栅栏区域细胞分布，分析信号分子共表达情况。结果发现肿瘤细胞通过分泌趋化因子（如CXCL8、CCL5）招募E-MDSC。E-MDSC通过分泌生长因子（如FGF11）刺激肿瘤细胞增殖，促进其侵袭性。分析也首次揭示了FGF11-FGFR1信号轴作为IDH-WT胶质母细胞瘤生长的关键驱动力。

最后作者结合患者样本中E-MDSC表达的特征基因，分析其与患者生存率的相关性。使用伪栅栏区域和其他区域的细胞分布数据，量化MDSC与T4细胞的共定位频率。结果显示高水平的E-MDSC与干细胞样肿瘤细胞的共存显著预测了患者的不良预后。