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追溯
TIGIT跟CD47都是第二代免疫治疗靶点中的热门靶点，TIGIT的立项时间稍晚。对于免疫治疗时代，整体来说，国内做得还是比较大胆，第二代免疫治疗靶点立项的时候大多数都还未有完整的临床验证数据，也就意味着风险巨大。急于求变，抢占先机是一方面，大概还是源于对大分子免疫治疗的认知的浅薄，以及当时国内形势的所迫。
从上海虹桥站打滴滴回张江，坐上车后许久，我猛一抬头，才发现女司机，好熟悉，往昔的回忆忽然冲进我的脑海。我跟她打了下招呼，路途中断断续续地攀谈着。
大分子部门，在老王出走之后，几经换将，最后落在了陈可身上。在巨大动荡期间，有时候上位的未必是能力出众的人，当然道德层面什么水平，也需要时间的考验。
小梦作为应届毕业生，在陈可上位之后，被迅速提拔成TIGIT项目负责人。有时候能力归能力，但是认知的局限，会将整个部门拖入灾难的深渊。先前的TIGIT项目负责人，因在某次部门会议上得罪了陈可，被陈可撸了项目负责人的头衔。陈可美其名曰让TIGIT前负责人多留点时间好好管理平台，不要太劳累。没多久，TIGIT前负责人就离了职。
项目难做吗？有时候，并不难做，难做的是人心。
TIGIT的配体有4个，CD155，CD112，CD113，NECTIN4，但一般以前三者为主要研究对象，这三者中CD155又是最先考量的配体。于是抗体筛选策略，就是先检测TIGIT抗体对TIGIT的结合能力，然后再检测TIGIT抗体对TIGIT跟CD155的阻断能力，但新手很容易摸不准阻断竞争实验中CD155蛋白/TIGIT蛋白的使用剂量，一般取EC50-EC70的一个数，但还是要根据具体情况来适时判断，以真实的窗口为主要判断依据。如果板子包被CD155-his蛋白，TIGIT蛋白在加的时候不宜过量，只要有合适的显色窗口即可，但小梦没有绕过弯来，直接让组里的小伙伴取了一个平台期浓度，这就容易出现一个问题，杂交瘤抗体上清抗体量是有限的，当TIGIT过量时，上清中没有足够的抗体去中和TIGIT无论抗体是否阻断都会显色（包被TIGIT抗原若过量亦是此道理）。这个项目在杂交瘤筛选上浪费了极其多的时间，检测不稳定，没人会想到是TIGIT蛋白浓度取的有问题，protocol反复检查后没有问题，只能考虑人的问题，有几个倒霉的小同事，只能凭运气做，当杂交瘤上清量足够时，就能重复出来，当杂交瘤上清的量不足时，抗体就显示没有阻断能力。于是，整整筛了一年多，后来，内部会议有人无意提了一句，会不会是抗原用量的问题，这才重新摸索EC50，发现取的TIGIT浓度严重过量。重新定量后，这才让项目步入正轨。其实，这个问题在一年前，一位做杂交瘤的小伙伴就发现了，提过，但没人听，都以为是他亚克隆做的有问题，阳性克隆丢失。后来，没过多久，这位小伙伴就离职去了北京。
在小梦充当起TIGIT项目负责人之后，整个部门的氛围也发生了极大的变化，好在项目断断续续地也进入了CMC尾期。
时间也很快来到2020年5月，
罗氏ASCO2020大会上口头报告，与安慰剂联合Tecentriq治疗组相比，
Tiragolumab（TIGIT抗体）联合Tecentriq治疗组ORR显著改善（31.3% vs 16.2%），中位PFS显著延长（5.4 vs 3.6个月），患者的疾病恶化或死亡风险降低43%（HR=0.57, 95%CI:0.37, 0.90）
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在ITT人群中，与安慰剂 Tecentriq治疗组相比，tiragolumab Tecentriq治疗组ORR显著改善（37% vs 21%）；在PD-L1高表达（TPS≥50%）人群中，Tiragolumab联合Tecentriq治疗组（n=29）ORR相比安慰剂 Tecentriq（n=29）显著升高（66% vs 24%）；但是在PD-L1低表达（TPS 1%~49%）人群中，tiragolumab Tecentriq治疗组（n=38）ORR相比安慰剂 Tecentriq（n=39）并未得到改善（16% vs 18%）。
行业内瞬间欢腾，备受鼓舞。TIGIT再次被炒作到极高的热度。小梦，在部门的地位再度提高。期间又去主导XX/TIGIT双抗的开发。好不盛气凌人。在陈可的帮助下，小梦年年得A的年终评价，职位早已连升数级。
公司的人员几经变革，陈可和小梦依旧稳如泰山。
事情的彻底败露，并不是从公司内部传出去的。而是陈可的媳妇用陈可邮箱给全公司发的通告信，陈可和小梦两人的事情由此败露。但因为两人作为主干人员，公司有意保护。直到TIGIT的几近崩盘。没过多久，小梦，就从公司离职了。
2022 年 3 月 30 日，罗氏公开III 期 SKYSCRAPER-02 临床研究数据，抗TIGIT免疫疗法tiragolumab 联合 Tecentriq（atezolizumab）加化疗（卡铂和依托泊苷）作为广泛期小细胞肺癌（ ES-SCLC ）患者的初始（一线）治疗，没有达到PFS的共同主要终点。在其中期数据分析中OS 的共同主要终点也未达到，并且其最终分析也不太可能达到统计学意义。
2022年5月11日，罗氏公布 PD-L1+TIGIT治疗一线PD-L1高表达局部晚期或转移性非小细胞肺癌三期SKYSCRAPER-01临床试验的中期数据，该研究未达到PFS共同主要终点，另一个OS共同主要终点数据尚未成熟，需等待下一次的分析。
这一结果基本宣布TIGIT在该适应症的死刑。
有时候，想想挺可笑，一个靶点可以牵动着无数人的命运。
但此时生物制药的时代已经从免疫治疗时代来到了ADC时代，单纯的抗体从业人员，已经不再那么受欢迎。小梦找新的工作屡遭不顺。几年间，小梦从一个应届毕业生爬到很高的位置，其它公司是很难给到相同的职位和薪资的。
小梦诉说完一些陈年旧事，接着说，先干着滴滴吧，好歹糊口饭吃。犯了错，也自该遭罪。
据说，后来陈可换了座城市继续在某biotech做部门负责人，媳妇没跟他离婚。
等我下了车，跟小梦说了声再见，就踱步走向家的方向。我始终没好意思问小梦，她后悔不。作为硕士毕业，尚在最好年纪的姑娘，是自甘如此，还是另有其他的原因。也许这是某些女性在这高楼林立，冷漠疾行的大城市里，无可奈何选择的一种生存方式吧。行业里无数这样的事情，受到损失最大往往不是男性。
TIGIT或许已经走向命运的末尾，即便成功，其市场意义有限，
2024年1月，罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）于美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会的摘要中，公布其在研靶向TIGIT抗体tiragolumab联合疗法用于一线治疗食管鳞状细胞癌（ESCC）的SKYSCRAPER-08临床3期试验的积极结果。由独立审评机构（IRF）评估的分析显示，试验达双主要终点。与对照化疗组相较，tiragolumab + PD-L1抑制剂atezolizumab+化疗联合疗法可显著改善患者的无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）。
在该试验中，共有461例不可切除的局部晚期、复发性或转移性ESCC亚洲患者入组，被随机分配接受tiragolumab + atezolizumab +化疗联合疗法（n=229）或安慰剂+化疗组合（n=232）。截至2022年6月15日，tiragolumab联合疗法组由IRF评估的中位PFS为6.2个月，显著高于对照组的5.4个月（HR：0.56，95% CI：0.45-0.70，P<0.0001）。截至2023年2月13日，tiragolumab联合疗法组的中位OS为15.7个月，对照组在此数值上为11.1个月（HR：0.70，95% CI：0.55-0.88，P=0.0024）。
