专栏名称: 科研大匠

最新研究热点，免费干货神器，硕博交流社群；网罗古今中外，集聚科研大牛和小白；有料、有用、有趣，先成大匠，方能大师；科研路上，助你一臂之力！后台回复‘神器4.0’有惊喜哦~~

2天3篇！曹雪涛团队再取新进展

科研大匠 · 公众号 · 科研 · 2024-10-22 21:46

正文

2024年10月18日，海军军医大学刘娟、曹雪涛等在Nature Metabolism（IF=18.9）在线发表题为“Farnesyl pyrophosphate potentiates dendritic cell migration in autoimmunity through mitochondrial remodelling”的研究论文，该研究表明法尼基焦磷酸通过线粒体重构增强自身免疫中的树突状细胞迁移。

在这里，研究人员证明了甲羟戊酸途径的中间体法尼基焦磷酸（FPP）在系统性红斑狼疮（SLE）小鼠的mig-DCs中积累。FPP通过协调蛋白香叶酰化和线粒体重构，促进dLNs中mig-DCs的存活和生发中心反应。在机制上，FPP依赖的RhoA香叶基香叶基化通过线粒体RhoA-MFN相互作用促进线粒体融合和氧化呼吸，从而促进内质网应激在mig-DCs中的解决。辛伐他汀是甲羟戊酸途径的一种化学抑制剂，可恢复mig-DCs的线粒体功能，并改善SLE小鼠的全身发病机制。该研究揭示了FPP通过重编程线粒体结构和代谢在决定mig-DCs存活中的关键作用，为DCs依赖性自身免疫性疾病的发病机制提供了新的见解。

另外，2024年10月16日，南开大学，中国医学科学院/北京协和医学院，华大基因，昌平实验室及广州实验室等多单位合作，曹雪涛，汪建、刘龙奇、秦川、任仙文及钟南山等团队合作在Cell Discovery 在线发表题为“Single-cell spatiotemporal analysis of the lungs reveals Slamf9⁺ macrophages involved in viral clearance and inflammation resolution”的研究论文，该研究分析了叙利亚SARS-CoV-2感染仓鼠模型严重肺炎自然恢复2周内肺部的时空变化。该研究发现SARS-CoV-2感染多种细胞类型，并在早期引起大量细胞死亡，包括肺泡巨噬细胞。该研究鉴定了一组单核细胞来源的Slamf9⁺巨噬细胞，它们在SARS-CoV-2感染后被诱导，并对SARS-CoV-2引起的损伤具有抗性。Slamf9⁺巨噬细胞含有SARS-CoV-2，招募Isg12⁺Cst7⁺中性粒细胞并与之相互作用以清除病毒。病毒清除后，Slamf9⁺巨噬细胞分化为Trem2⁺和Fbp1⁺巨噬细胞，参与后期炎症消退，最终补充肺泡巨噬细胞。这些发现在SARS-CoV-2感染的hACE2小鼠模型中得到了验证，并得到了公开的人体尸检单细胞RNA-seq数据的证实，证明了Slamf9⁺巨噬细胞及其与中性粒细胞的协调在损伤后组织修复和炎症消退中的潜在作用。

2024年10月16日，南开大学，中国医学科学院/北京协和医学院，华大基因，昌平实验室及广州实验室等多单位合作，曹雪涛，汪建、刘龙奇、秦川、任仙文及钟南山等团队合作在Cell Discovery 在线发表题为“Single-cell spatiotemporal analysis reveals alveolar dendritic cell–T cell immunity hubs defending against pulmonary infection”的研究论文，该研究将免疫制图技术应用于SARS-CoV-2感染的叙利亚仓鼠模型，这是一种高分辨率技术，通过反卷积和共定位分析整合了空间和单细胞RNA测序（scRNA-seq）。该研究以25只仓鼠的142,965个细胞和45个肺叶为样本，在器官尺度和单细胞分辨率上绘制了从生理状态、感染起始、严重肺炎到自然恢复的肺部感染全过程的综合转录组图。综合分析发现肺泡树突状细胞-T细胞免疫中枢，其中Ccr7⁺Ido1⁺树突状细胞、Cd160⁺Cd8⁺ T细胞和Tnfrsf4⁺Cd4⁺ T细胞生理性共定位，在SARS-CoV-2感染期间迅速扩张，借助Slamf9⁺巨噬细胞消除SARS-CoV-2，然后在病毒清除后恢复到生理水平。总之，该研究在正常和SARS-CoV-2感染的hACE2小鼠模型以及公开的人类scRNA-seq数据集中验证了这些细胞亚群在免疫中心的存在，证明了该研究的发现在肺免疫中的潜在广泛相关性。

SLE是一种严重的自身免疫性疾病，由环境、免疫和代谢过程的复杂相互作用引起。DCs是有害自身免疫的关键调节因子，如浆细胞样DCs（pDCs）产生强大的干扰素和常规DCs（cDCs）过度的炎症反应。最近在特应性皮炎和银屑病患者的炎症性皮肤以及肿瘤组织中观察到富含免疫调节分子（mregDCs）（也称为LAMP3-DCs、CCR7-DCs或DC3s）的DCs的富集。CCR7在mregDCs上的高表达意味着它们是趋化信号的潜在应答者，最近的一项研究表明mregDCs向肿瘤dLNs迁移以抑制T细胞免疫。然而，关于控制迁移、存活和功能的代谢机制及其与病理性自身免疫（如SLE）的关联的知识仍处于起步阶段。

在CCR7的引导下，捕获外周环境信号的mig-DCs向dLNs迁移，指导抗原特异性T细胞反应。一个复杂的细胞内调控网络涉及代谢、表观遗传和信号传导机制，负责传递细胞外信号与DCs的趋化迁移密切相关。已有研究明，DCs中的糖酵解被CCR7信号激活，通过维持细胞骨架极化和CCR7寡聚化来增强CCR7介导的趋化性。除了注定的趋化性外，mig-DCs的存活和T细胞启动能力对于决定dLNs的适应性免疫结果至关重要。然而，在自身免疫性疾病的发展过程中，mig-DCs如何协调代谢、信号传导和转录程序来调节细胞存活和随后的适应性免疫仍然没有答案。

机理模式图（图源自Nature Metabolism ）

胆固醇代谢对免疫稳态和病理的代谢调节至关重要。除了稳定细胞膜结构的基本作用外，胆固醇代谢还参与多种细胞过程，如基因转录、信号调节和蛋白质运输。胆固醇和相关中间代谢物在调节稳态DC成熟、炎症反应、抗病毒免疫和T细胞介导的抗肿瘤免疫中发挥着不同的作用。DCs上的胆固醇积累与炎性小体激活和疫苗效率的提高有关，这表明富含胆固醇的DCs具有促炎特性。然而，目前尚不清楚胆固醇代谢如何在不同的DC亚群中受到差异调节，以及特定代谢物如何控制DC驱动的自身免疫发病机制。

在这项研究中，研究人员通过整合多组学数据和免疫学功能研究，首次证明了胆固醇代谢中间体FPP的积累通过重塑线粒体结构与代谢促进迁移性DC的存活，从而加剧病理性自身免疫和炎症反应。该研究不仅解析了在系统性红斑狼疮等自身免疫病中驱动DC异常迁移的新型代谢机制，也为深入认识自身免疫性疾病的免疫学原理、并研发新型的细胞和代谢靶向策略提供了全新的思路。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s42255-024-01149-x

本文来源：inature，版权属于原作者，仅用于学术分享。