专栏名称: 大叔快评

肿瘤学临床研究及制药企业研发评述

专访 | 张薇教授、时云飞教授：CD30表达水平与维布妥昔单抗疗效的相关性

大叔快评 · 公众号 · · 2024-08-06 00:00

正文

近年来，靶向CD30的抗体药物偶联物维布妥昔单抗（BV）已获批多项适应证，并取得显著疗效。CD30检测和BV的应用，已逐渐成为淋巴瘤治疗领域的两大热点。本期，Htology血液前沿特邀北京协和医院张薇教授和北京大学肿瘤医院时云飞教授，就“CD30表达水平与维布妥昔单抗疗效的相关性”进行详细解读。

Q1：目前对于肿瘤和肿瘤微环境中CD30检测技术现状是怎样的？

时云飞教授：目前对于肿瘤和肿瘤微环境中CD30的检测技术主要包括以下几种：

（1）免疫组织化学（IHC）：这是最常用的检测方法之一。通过使用特异性针对 CD30的抗体，对肿瘤组织石蜡切片进行染色，从而使用显微镜在病理切片中原位观察CD30蛋白的表达位置和定量分析表达水平。

（2）流式细胞术：可以用于检测新鲜组织细胞表面的CD30抗原表达。能够对阳性胞进行分类和定量分析，并且可以同时检测多个标志物。

（3）定量聚合酶链反应（qPCR）：用于检测CD30基因的转录水平，从而间接反映其表达情况，但是，难于定位阳性细胞种类，并容易出现假阳性结果。

（4）多色免疫荧光：与免疫组织化学类似，但使用荧光标记的抗体来检测肿瘤细胞 CD30 的表达，具有同时原位检测多种标志物和兼容细胞分类和定量分析的优势，但价格昂贵，对技术人员要求高。

由此可见，这些检测技术在不同的研究和临床应用中各有优势，但也存在一定的局限性，以最常用的免疫组化检测为例，其准确性可能受到抗体特异性、样本处理等因素的影响。并且，由于目前认为肿瘤和微环境中 CD30 的检测均有指导价值，考虑到微环境的复杂性和异质性，需要多种技术结合使用来全面评估 CD30 的表达情况。

Q2：从您的临床经验和目前发表的临床研究来看，您认为CD30表达量是否和维布妥昔单抗疗效相关？

张薇教授：从临床经验和已发表的临床研究来看，部分研究认为CD30表达量在一定程度上与BV的疗效相关，但并非是绝对的线性关系。也有部分研究显示无关，临床中部分CD30低表达的患者在使用该药物后同样显示出了积极的治疗效果。

欧洲血液学年会EHA上发布的ECHELON-3研究显示，DLBCL入组患者68%为CD30阴性（CD30表达小于1%）。在CD30+和CD30-亚组中，BV+R2组ORR/CR分别为72.2%、38.9%和60.5%、40.8%，阴性组的CR率高于阳性组。提示在免疫组化未检测到CD30的患者中，BV+R2仍能带来较好的疗效，较对照组（安慰剂+R2）疾病死亡率降低40%。

今年EHA公布的BV+CHP方案一线治疗CD30表达低于10%的外周T细胞淋巴瘤患者的SGN35-032研究中，CD30 <1%和CD30 1%～10%的ORR分别为65%和82%，CR率分别为55%和68%。研究显示CD30低表达患者也可以取得很好的疗效。提示除了CD30表达量这一因素外，可能还存在其他影响药物疗效的因素，例如患者的整体健康状况、肿瘤的微环境、合并用药情况以及个体的基因差异等。因此，不能仅仅依据CD30表达量来绝对地预测药治疗效果，还需综合考虑多种因素来为患者制定个性化的治疗方案。

Q3：请问目前从机制来说，如何能解释CD30低表达，甚至阴性患者使用BV依然有效果？

张薇教授：抗体偶联药由三个部分组成：负责选择性识别癌细胞表面抗原的抗体、负责杀死癌细胞的有效载荷以及连接抗体和有效载荷的连接子。BV由抗体和细胞毒药物组成，从BV药物机制来看主要是由于“旁观者效应”，不仅能作用于表面表达CD30抗原的肿瘤细胞，还能附近CD30抗原低表达甚至不表达的肿瘤细胞产生杀伤作用。同时，BV可能引发局部免疫反应，改变肿瘤微环境，从而间接影响周围的肿瘤细胞；导致肿瘤细胞之间的信号传递异常，影响周边细胞的生存和功能。

2021年一篇文献显示，CD30阳性的细胞外囊泡（EVs）能够将CD30分子传递给原本CD30阴性的 DLBCL 细胞。使得BV能够对这些原本不被认为是治疗靶点的 CD30 阴性细胞产生作用。但有关“CD30低表达，甚至阴性患者使用BV依然有效果”的解释仍需更多临床医生进一步探究与解释，期待能早日取得新的进展，帮助我们更好地了解这一药物，合理利用其联合治疗方案。

时云飞教授：CD30低表达通常是指肿瘤细胞表面CD30抗原的表达水平相对较低，但目前对于低表达的具体界定标准还存在一定的争议和研究空间。一般来说，通过免疫组化等方法检测，CD30阳性细胞占比低于某个阈值，如低于10%，可能会被认为是低表达，低于1%，一般认为是阴性。目前发现CD30低表达，甚至阴性患者使用BV依然有效果的原因有待进一步探讨。

首先，CD30的免疫组化检测流程尚未标准化和规范化，涉及不同抗体、修复方法和检测平台的使用，这可能导致阳性细胞的染色强度和阳性细胞比例存在显著差异。因此，未经标准化处理的检测，结果不具备可比性，即便是在国际多中心研究中，检测标准化的问题也可能存在。

其次，结果的判读亦存在较大的差异，我们在全国范围内开展的CD30规范化检测研究发现，即使是同一结果，在不同专家或同一专家不同时间段的判断中也可能产生显著差异。按照国内发表的规范，进行规范化培训工作至关重要，从而确保CD30检测结果判读的高度一致性和可重复性。

第三，免疫组化检测技术本身的灵敏度问题和病理医生肉眼识别的灵敏度问题也会影响CD30检测结果的判读。由于免疫组化检测技术是蛋白水平的检测，受限于石蜡样本蛋白保存状态，抗原修复技术的局限性，抗体敏感性特异性局限性，以及显色和放大系统的局限性等诸多因素的影响，检测敏感性相较于流式细胞学、PCR等存在显著差异；由于目前结果判读仍以病理医生的肉眼判读为主，具有一定的个体差异，人眼的分辨率也有一定局限性，所以上述因素均会导致判读过程中的差异。

此外，肿瘤的发生发展是一个动态演变的过程，所以肿瘤CD30的表达具有显著的时空异质性，患者不同病灶的CD30表达、或者相同病灶的不同时间均可能存在差异。因此，CD30的阴性或低表达状态可能并非绝对，免疫微环境中的其他细胞，如间质细胞和巨噬细胞，也可能表达CD30，这些细胞与ADC药物结合后可能产生杀伤效应。上述多种因素共同作用可能导致CD30阴性和阳性患者均能从治疗中获益这一现象。未来有望通过更为灵敏的检测方法（如数字图像分析和AI辅助诊断）来极大的优化其判读流程和提高结果判读的一致性。

针对张薇教授刚刚提到的文献，我想补充几点：DLBCL中CD30的表达是可变的，从高百分比表达的病例到检测不到CD30表达的病例都有。根据文献报道，CD30+病例的比例在12%至36%之间，当然也可能是受到免疫组化检测技术的灵敏度，特异性差异以及研究者评估时是否包括旁观者细胞等因素的影响。需要开展更加严谨的临床研究，使用一致性的标准来评估CD30表达和筛选病人，进一步证实已有的临床试验结果。

多数情况下，肿瘤细胞并非独立生长，而是需要其他非恶性旁观者细胞构成肿瘤微环境的支持，针对支持肿瘤生长的微环境成分的靶向治疗已成为现代癌症治疗的新兴焦点。在靶细胞摄取 BV 并切割有毒的单甲基澳瑞他汀 E（MMAE）后，有人认为少量的 MMAE 被动穿透质膜并扩散回肿瘤微环境，从而损伤邻近的肿瘤细胞，起到抗肿瘤的作用。

2021年的一项研究提示靶向抗原CD30存在于 L540 细胞的大外泌体（l-EVs）和小外泌体（s-EVs）上，这些 EVs 能与BV药物和 DLBCL 细胞共同结合，从而出现EVs被靶细胞摄取，依赖于 BV 和 CD30 + EVs，这种负载 BV 的 EVs 也能损伤CD30-的 DLBCL 细胞，一定程度上可以解释BV能够对这些原本不被认为含有治疗靶点的CD30阴性肿瘤细胞产生抗瘤作用。

Q4：在您的临床经验中，是否有观察到疾病不同时期患者的CD30表达量发生变化？

时云飞教授：一方面是CD30表达的时空异质性：在临床实践中可以看到一些皮肤的T细胞淋巴瘤如蕈样霉菌病，在病变初期可能CD30阴性，但在发生转化后则往往CD30高表达；并且也见到某些结内的淋巴瘤患者，不同时期/不同部位活检的标本CD30表达出现显著差异，因此对于CD30检测，应当在活检中考虑到时空异质性，按照需求必要时在不同的时期或者不同的部位重复活检。

另一方面是治疗的影响：例如间变性大细胞淋巴瘤通常恒定高表达CD30，在2016年Rami N Al-Rohil医生报道了一个特殊的临床案例。而该患者在接受BV治疗后，出现了CD30表达转阴的情况。从治疗角度来看，提示BV的使用可能对肿瘤细胞表面的CD30产生了显著影响，也许改变了肿瘤细胞的免疫表型，靶点表达转阴，而获得性耐药。有待于从机制研究角度进一步探索BV的作用机制以及肿瘤细胞对治疗的适应性反应。

同时，提示我们从疾病检测和评估方面，不能仅仅依靠治疗前的CD30表达情况来判断后续治疗效果和疾病进展，需要在治疗过程中动态监测CD30的表达变化，针对产生耐药的患者及时调整治疗方案。

Q5：对于 CD30 低表达或阴性的患者，您认为维布妥昔单抗未来有可能成为治疗选择吗？

张薇教授：目前，大部分研究证实患者对BV治疗的反应与CD30表达水平无关，包括检测不到CD30的患者，仅靠CD30表达难以预测谁可能受益于BV治疗。临床中针对CD30阴性的患者，在有其它适合的靶点药物时，则不一定将BV作为首选治疗药物。但在复发难治大B细胞淋巴瘤患者中，BV联合R-CHP是行之有效的治疗方案，且不受CD30表达的影响。此外，BV单药治疗某一部位CD30低表达或阴性的皮肤淋巴瘤效果显著，例如蕈样肉芽肿（MF）。对于CD30低表达患者使用BV的适应症还在不断探索和完善中。

专家简介

张薇教授

北京协和医院血液内科主任医师硕士研究生导师

中国老年淋巴瘤学会青年委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员

中国免疫学会血液免疫分会委员

中国抗淋巴瘤联盟常委

北京医学奖励基金会血液疾病专家委员会秘书

1995年毕业于广州中山医科大学临床医学

1995年8月进入北京协和医院内科

2000年开始从事血液内科专业

2002年获得北京协和医科大学硕士学位

主要擅长淋巴瘤及造血干细胞移植

主要参与主持多项面上、首都特色、北京自然科学基金，以第一或通讯作者撰写SCI及核心期刊杂志70余篇，参与编写《淋巴瘤》《协和血液病学》等著作。

时云飞教授

北京大学肿瘤医院病理科副主任医师

毕业于北京大学医学部病理系

从事病理工作10余年、侧重淋巴瘤病理诊断及科研

美国City of Hope国家癌症中心访问学者

CSCO抗白血病淋巴瘤联盟青年委员会委员

中国抗癌协会病理专业委员会淋巴瘤学组委员

中国人体健康科技促进会淋巴瘤专业委员会委员

中国医药教育学会淋巴瘤分会委员

北京肿瘤病理精准诊断研究会淋巴造血分会副秘书长

北京医学会病理学分会淋巴瘤学组委员

北京抗癌协会淋巴血液肿瘤专业委员会委员

《中华病理学杂志》通讯编委

声明

本资讯旨在帮助医疗卫生专业人士更好地了解相关疾病领域最新进展。本公众号对发布的资讯内容，并不代表同意其描述和观点，仅为提供更多信息。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。

仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，本公众号及作者不承担相关责任。合作联系邮箱：[email protected]。