Cell子刊 | 上海东方医院周彩存团队报告了一种晚期鳞状细胞肺癌抗PD-1+化疗应答的肿瘤化和免疫浸润方案！

硕博一线 · 公众号 · · 2024-10-14 23:21

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编者按

免疫疗法联合化疗治疗肺癌取得了巨大成功。然而，传统的生物标志物，如PD-L1表达，未能预测抗PD-1+化疗在晚期鳞状细胞肺癌中的疗效。

2024年 10月11日，上海东方医院周彩存团队在 Med （IF=12.8） 在线发表题为 “ A tumor cornification and immune-infiltration-based scheme for anti-PD-1 plus chemotherapy response in advanced squamous cell lung carcinoma ” 的研究论文， 该研究报告了一种 晚期鳞状细胞肺癌抗PD-1+化疗应答的肿瘤化和免疫浸润方案。

基于RNA测序（RNA-seq）数据，研究人员发现肿瘤角化对鳞状细胞肺癌的肿瘤微环境有较大影响，并建立了结合肿瘤角化水平和活化CD8 ⁺ T细胞和CD56 ^bright NK细胞免疫浸润的LICC方案，用于评价晚期鳞状细胞肺癌患者抗PD-1 +化疗的疗效。此外，还发现肿瘤角化信号主要定位于SPRR3 ⁺ 肿瘤细胞，其可能通过CD24-SIGLEC10 （M2巨噬细胞）轴获得免疫逃逸机制，维持肿瘤内免疫抑制微环境。 综上所述， 肿瘤角化对免疫浸润影响较大，LICC方案可指导LUSC患者抗PD-1+化疗的临床用药。

鳞状细胞肺癌（LUSC）是常见的组织学亚型，占非小细胞肺癌（NSCLCs）的25%-30%。然而，由于缺乏批准的靶向药物，LUSC的治疗策略受到限制。最近，免疫治疗在非小细胞肺癌患者中显示出良好的疗效。 对于LUSC，抗PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗可显著改善预后。然而，只有一小部分患者表现出反应。

为了预测抗PD-1/PD-L1治疗的疗效，生物标志物包括PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）已被广泛利用。高PD-L1表达通常会产生抗 PD-1 抗体的良好结果。一些临床试验表明，与化疗相比，抗 PD-1 /PD-L1免疫治疗对TMB较高患者的益处更大。然而，越来越多的临床试验表明，PD-L1表达和组织TMB水平不能预测化疗+抗 PD-1 /PD-L1抑制剂的疗效。这些传统生物标志物的使用受到了挑战。基于抗 PD-1 / PD-L1 的治疗需要TILs。

CD8 ⁺ 细胞毒性T细胞浸润的丰度已被认为是免疫治疗中一个受欢迎的生物标志物。T细胞的激活状态可用于进一步分类T细胞炎症肿瘤微环境（TME）。免疫抑制蛋白如PD-1、TIM-3和LAG-3与T细胞衰竭/失活有关，表现出低程度功能障碍（衰竭）的肿瘤反应性T细胞往往对免疫治疗产生更好的反应。然而，免疫治疗LUSC的生物标志物研究仍然有限。之前的研究表明，外周血循环肿瘤DNA浓度和血液TMB是camrelizumab+化疗治疗晚期或转移性LUSC患者的预测因子。然而，依赖于大型随机免疫治疗临床试验中LUSC肿瘤转录组测序的研究很少报道。目前尚缺乏对晚期LUSC患者的TME的了解，这些患者接受免疫治疗加化疗和有效的生物标志物，以选择有潜在益处的患者，同时避免对无反应的患者产生不必要的毒性。

机理模式图（图源自 Med ）

研究结果表明，高丰度的活化CD8 ⁺ T和CD56 ^bright 自然杀伤细胞（NK）有利于患者的预后(无进展生存期[PFS]；总生存期[OS])。肿瘤角化程度显著影响两种关键免疫细胞的浸润。因此，建立了一种基于LUSC免疫浸润和玉米化特征分类（LICC）的新方案，用于联合疗效预测。接受联合治疗的患者在LICC1（风险比[HR] = 0.43, 95%可信区间[CI]: 0.25-0.75, p = 0.0029）和LICC2（风险比[HR] = 0.32, 95% CI: 0.17 - 0.58, p = 0.0002）亚型中取得了显著的PFS改善，但在LICC3亚型中没有（风险比= 0.86,95% CI: 0.60-1.23, p = 0.4053）。

单细胞RNA-seq分析发现，肿瘤角化信号主要定位于SPRR3+肿瘤细胞，通过流式细胞术和mIHC验证其与活化的CD8+ T或CD56bright NK细胞的关系。数据表明，SPRR3 ⁺ 肿瘤细胞可能通过CD24-SIGLEC10 （M2巨噬细胞）轴逃避免疫监视，以维持抑制性肿瘤微环境。 综上所述，瘤内角化水平在瘤内免疫浸润中起重要作用，LICC方案为LUSC抗PD-1+化疗的临床用药提供了新的思路。 这些关键发现不仅指导了免疫治疗疗效预测的临床生物标志物的开发，而且为LUSC的新药开发提供了见解。

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参考消息：

https://www.cell.com/med/abstract/S2666-6340(24)00372-6