Science亮点 | 热量限制饮食促进长寿又添新证据——增强免疫系统功能

热量限制（Caloric Restriction，CR）饮食可以促进长寿，但在小鼠中的研究则发现减少40%的热量摄入虽然可以延长小鼠的寿命，但是病毒和寄生虫的感染风险也会随之增加，研究人员发现这种副作用可能是由于免疫功能受损所致【1】。那么，CR对于人体免疫功能的影响究竟如何？目前并不清楚。

2011年，研究人员开展了一项名为CALERIE（Comprehensive Assessment of Long-term Effects of Reducing Intake of Energy）的临床试验去评估长期适度CR饮食对于人体健康、衰老标志物等指标的影响【2】。在这项研究中，尽管受试人员的平均热量摄入减少仅14%（低于动物试验中的25%-40%），但是他们血液中淋巴细胞和炎症因子的水平是降低的【2】。这一试验现象提示：适度的CR饮食不仅可以延缓机体衰老，还有可能会延缓免疫系统的衰老。但这一科学猜想在当时并未得到证实。

日前，来自耶鲁大学病理学系的V. D. Dixit领导的研究团队在Science上发表了题为Caloric restriction in humans reveals immunometabolic regulators of health span的研究文章，他们发现长期适度的CR饮食会增强免疫系统的功能来促进机体的免疫稳态，并且他们发现磷脂酶PLA2G7可能会在这当中扮演重要角色。

为了探究长期适度CR饮食对于免疫系统的影响，作者对CALERIE参与者进行了MRI（核磁共振成像）和sjTERCs（用于指针胸腺中新生成的T细胞）定量分析，结果显示CR组人员的胸腺重量和大小是增加的，并且CD8+和CD4+T细胞的生成也是增加的，这说明长期适度的CR饮食可能会通过激活组织保护性的免疫代谢来增强胸腺的功能。

考虑到CALERIE参与者脂肪重量降低【2】且脂肪组织驻留的免疫系统可以调节全身的炎症反应，于是作者将CALERIE参与者的脂肪活检组织进行了转录组学分析，结果显示CR会激活人体的抗炎途径并会改善脂肪组织的代谢方式，但是CR似乎并不会触发脂肪的适应性产热和棕色化。

多个促炎样基因以及大量在免疫细胞中功能未知基因在CR组中表达下调，其中，PLA2G7是6个下调最为显著的基因之一。PLA2G7是由巨噬细胞分泌的一种磷脂酶，属于VII A血小板活化因子乙酰水解酶家族，其主要功能是降解血小板活化因子以及降解OxPAPC生成LysoPC【3】，而OxPAPC会调节炎症小体的激活。为了探究PLA2G7与炎症的关系，作者构建了pla2g7 KO小鼠。作者发现pla2g7 KO小鼠在高脂饮食下体重增加要比WT小鼠的少，进一步的研究则发现其脂肪的脂解和能量支出要高于WT小鼠，并且其体内IL-1b、caspase-1以及炎症因子IL-6、IL-12和TNFα的水平也是降低的，这些结果共同表明敲除PLA2G7会改善小鼠的代谢表型并降低全身的炎症反应。

在衰老的过程中，慢性的系统性炎症与炎症小体的激活与衰老引起的功能衰退密切相关。作者发现24个月的pla2g7 KO小鼠体内IL-6、IL-1b和TNFα等炎症因子水平比同龄的WT小鼠要低。此外，作者发现PLA2G7的抗炎效果只特异性的针对Ceramide而非其他的NLRP3激活剂，这与PLA2G7在脂代谢中的功能是相一致的。最后，作者发现PLA2G7的缺失可以模拟CR饮食对免疫功能的改变。

综上，尽管此前的小鼠试验表明CR饮食可能会抑制免疫系统的活性，但该研究团队的工作表明适度的热量限制饮食对于人体的免疫系统是有益的。同时，这一发现也为热量限制饮食促进长寿提供了新的机制解释。

值得一提的是，同期的Science杂志还邀请了威斯康辛大学麦迪逊分校医学系的Timothy W. Rhoads和Rozalyn M. Anderson撰写了评述文章，他们对这项基于临床试验所进行的机制探究给予很高的评价，并且他们认为这项工作是探究CR作用机制的一个很好的研究案例（This work is a nice example of what can be gained by focusing on the mechanisms underlying the beneficial effects of CR）。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abg7292

1. T. L. Kirkwood, P. Kapahi, D. P. Shanley, J. Anat. 197, 587–590 (2000)。

2. J. Rochon et al., J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 66, 97–108 (2011).

3. D. M. Stafforini, Cardiovasc. Drugs Ther. 23, 73–83 (2009)