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追溯
2025年3月3日，
Biohaven宣布
其潜在的同类首创IgG1,2,4选择性降解剂BHV-1300 初步临床数据，该药物可快速大幅降低总IgG，为治疗自身免疫性疾病提供了一种新型变革性 MoDE 平台分子。
在为期四周的1期临床研究中，每周皮下注射1000mg剂量的BHV-1300可使总IgG 迅速、大幅、持续降低，最高可达 84%，中位数降低为 80%。每次给药后数小时内即可出现降低，并且呈渐进性降低，与基线相比，四周内持续降低。
BHV-1300 在皮下剂量高达 2000mg时是安全的，耐受性良好，与安慰剂相比，四周给药期间 ALT、AST 或胆红素无临床显著增加，白蛋白无临床显著降低，胆固醇无临床显著增加。与基线相比，IgG
3
、IgA、IgE 或 IgM 无临床显著降低。大多数不良事件是轻微的和可自行缓解的，没有因与研究药物相关的不良事件而停药，也没有严重或严重的不良事件。目前一期临床研究正在进行中，计划继续增加多剂量，以探索该技术可能实现的全方位靶向 IgG 降低，从而为不同疾病适应症定制理想的治疗方法。
Biohaven 用于开发 BHV-1300 的 MoDE 技术获得了
耶鲁大学
的许可，该技术源于 Spiegel 实验室的开创性工作。耶鲁大学教授
David Spiegel
医学博士、哲学博士是 MoDE 技术的发明者，也是利用唾液酸糖蛋白受体 (ASGPR) 的靶向细胞外蛋白降解剂获得专利的第一人。
BHV-1300 是一种小分子，可能是同类首创的细胞外 IgG 降解剂，其利用人体的天然肝清除机制，
选择性地靶
向和清除 IgG
1
、 IgG
2
和 IgG
4
。BHV-1300 保留 IgG
3
以保持患者对细菌、病毒和寄生虫的免疫保护。
人类IgG可分为IgG1、IgG2、IgG3和IgG4四种亚类，含量比依次为IgG1(60%~70%)>IgG2(15%~20%)>IgG3(5%~10%)>IgG4(<5%)。IgG亚型作为自身免疫疾病辅助诊断指标，在多种自身免疫疾病中均有相应的表现。如在SLE中存在IgG1和IgG3显著升高，而IgG2显著下降。在干燥综合征中，IgG1和IgG3明显升高，而IgG2和IgG4明显降低。在其他的系统性硬化症和ANCA相关性血管炎中也有相似的变化。
BHV-1300
因为规避了
IgG3
的清除，所以可能对于IgG3主导自免适应症很难奏效。
导致
BHV-1300
未必是最佳设计，但不可否认的是，对于总IgG的含量有明显效果，也就说明了这一设计是奏效的。
众所众知，在B细胞轴的自免疾病中，例如重症肌无力等，就是IgG抗体引起的，所以降低抗体含量一定可行。
而且降幅最高可达84%，
而从Fc
rn抑制剂
efgartigimod在2022年3月公布
3期临床ADAPT-SC 研究数据来看，无论是皮下还是静脉给药总IgG降低仅在66.4%和62.2%。
BHV-1300
整体机制较为简单，一端结合于靶向蛋白一端结合于
唾液酸糖蛋白受体 (ASGPR)，
然后靶蛋白被内吞并被溶酶体蛋白酶降解
。这一机制概念验证的成功，将对未来自免药物的设计有很大推动作用。
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