可见光介导的三组分策略合成异恶唑啉和异恶唑
多组分反应（MCR）策略是有机合成中合成复杂分子的重要策略之一，具有原子经济性高、避免浪费等特点。三组分反应也一直是合成多种杂环和药物分子的最有利手段。异恶唑及部分饱和的异恶唑啉作为许多药物和天然产物的核心结构，在医药、农药以及有机合成等领域具有非常广阔的应用前景。异恶唑衍生物具有广泛的生物活性，如抗菌、抗惊厥、抗癌、驱虫药、抗炎、抗病毒、抗菌等，其独特优势使异恶唑成为治疗多种疾病的关键药效团。
迄今为止，腈氧化物的[3 + 2]偶极环加成是合成五元氮氧杂环的最适用的策略之一。然而，腈氧化物的制备通常需要多个步骤，并且总是受到氧化剂及催化剂等的影响。由可见光活化介导的合成方法，例如依靠光催化剂等，已经实现了未开发的转化并改善了先前苛刻的反应条件。为了扩大异恶唑化合物的范围并实现结构多样性，已经引入了重氮化合物前体腙以形成相应的重氮中间体构建五元杂环异恶唑。最近，研究小组报道了由光敏剂诱导的
N
-对甲苯磺酰腙形成供体/供体卡宾合成含有双季碳中心环丙烷化合物、吡唑啉和吡唑化合物以及与胺的偶联反应实现N-H插入（
ACS Catal.
,
2023
,
13
, 9806-9816;
Chem.
Sci.
,
2023
,
14
, 10411-10419;
Green Chem.
,
2024
,
26
, 4600-4608.）。受这些策略的启发，作者专注于设计可见光介导的[3+2]环加成反应，通过形成新的杂环化合物异恶唑和异恶唑啉（图1）。
图1. 异恶唑啉/异恶唑相关的活性分子和研究背景（来源：
Org. Lett.
）
如表1所示，作者以
N
-对甲苯磺酰腙（1a），TBN和苯乙烯（1b）为底物优化了反应条件，确定了最佳配比与溶剂等，以78%的收率得到了目标产物异恶唑啉（1d）。对照实验发现在没有光和碱的情况下没有产物生成，证明了光和碱的必要性。
[a]
Reaction conditions: compound
1a
(0.1 mmol), styrene
1b
(0.26 mmol, 2.6 equiv.), base (0.3 mmol, 3.0 equiv.),
t
BuONO (0.4 mmol, 4.0 equiv.), in 2.0 mL of solvent, irradiation with blue Kessil lamps (l = 427 nm), r.t., argon atmosphere, 18 h.
[b]
Yields were determined by 1H NMR analysis of the crude reaction mixture using 1,3,5-trimethoxybenzene as the internal standard.
表1. 反应条件的筛选
a
（来源：
Org. Lett.
）
在确定了三组分环加成的最佳条件后，作者对
N
-对甲苯磺酰腙和烯烃的适用范围进行了考察（图2）。结果表明，该反应对EWG取代和EDG取代的苯乙烯表现出良好到优异的反应性，顺利生成异恶唑啉。此外，各种丙烯酸酯反应良好，对于丙烯酰胺、苯基乙烯基砜、α,β-不饱和烯酮和1-(乙烯氧基)丁烷的反应，以及非活化的脂肪族烯烃，在标准条件下也可以以中等分离收率得到相应的异恶唑啉。1,1-二取代烯烃顺利的转化为具有四元中心的异恶唑啉，表明该策略具有很强的耐受性。
接下来，考察了
N
-对甲苯磺酰腙的底物适应性，不同EWG取代和EDG取代的
N
-对甲苯磺酰腙均表现出较为良好的反应性。由2-萘甲醛和杂环醛得到的
N
-对甲苯磺酰腙亦适用于该反应。在实现异恶唑啉合成后，进一步探索了原位形成的硝酸盐与炔烃之间的环加成反应以获得异恶唑（方案 2）。调整反应条件后，以可接受的产物得到目标产物异恶唑。其中，不同取代的
N
-对甲苯磺酰腙以中等至良好的收率转化为相应的异恶唑。此外，末端炔烃也被适当地转化为异恶唑。除末端炔烃外，使用1,2-二取代炔烃（如3-己炔-2-酮）也成功进行了[3+2]环加成反应。
