Cell揭秘：干细胞活性与逆转录病毒的纠缠启发脱发治疗新策略

干细胞者说 · 公众号 · · 2024-11-25 20:30

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脱发是当今社会广泛存在的难题，给个体带来巨大的心理负担。深入研究脱发的发病机制，特别是聚焦于毛囊的发育和再生，制定新的促进头发再生策略至关重要。

毛囊干细胞（HF-SCs）是毛囊的发育和再生的关键。HF-SCs以同步方式在休眠和激活之间交替，通过毛囊祖细胞和瞬时扩增细胞（TACs）等中间体推动周期性的毛发增长。然而，在毛囊干细胞经历重复再生周期时会逐渐枯竭，驱动这一枯竭事件的机理仍然难以捉摸。

哺乳动物基因组中大约40%是转座子。在组织再生过程中，成体干细胞如毛囊干细胞协调抑制转座子并激活谱系基因，但这一协调控制机制目前仍知之甚少。

在最新的《Cell》杂志上，德克萨斯大学葛烨晶教授团队发表了一篇题为“Stem cell activity-coupled suppression of endogenous retrovirus governs adult tissue regeneration”的文章，揭示了干细胞活性与内源性逆转录病毒（ERV）在成年组织再生中的关键作用。这项研究不仅深化了我们对脱发机制的理解，更为脱发治疗提供了新的思路。

SETDB1 与 毛囊 干细胞活性 密切相关

首先 研究团队发现，小鼠皮肤中的干细胞活性与一种名为 SETDB1 的蛋白质表达密切相关。

SETDB1 ，一个被广泛认可的逆转座子抑制因子，在各成体组织和细胞类型中都有广泛表达。

研究团队检测其在毛发周期中的蛋白水平。有趣的是，在毛囊休止期的鼓起区 HF-SCs 中无法检测到 SETDB1 。当进入生长期时， SETDB1 会在毛囊芽多能干细胞中被强烈诱导，在鼓起区 HF-SCs 中则轻微诱导。在整个生长期中， SETDB1 在毛囊基质的 TACs 中保持高水平，并随着毛囊底部退化以及 HF-SCs 恢复休止而逐渐减少。因此， S ETDB1 蛋白水平与毛囊再生密切相关，这是许多毛囊再生的主控因素的显著特点，显示 SETDB1 可能在调控 HF-SC 功能方面有着独特的地位。

图： SETDB1 是激活的多能干细胞和皮肤中的瞬时扩增细胞的标志

当 SETDB1 水平下降时，会导致 ERV 重新激活，进而引发脱发和干细胞耗竭。

利用基因敲除技术在小鼠皮肤上皮细胞中特异性敲除 SETDB1 基因，构建条件性敲除（ cKO ）模型。研究发现， 皮肤中条件性删除 SETDB1 会导致毛囊周期紊乱，毛发提前生长和脱落，最终引发明显脱发。 在分子水平上， SETDB1 是维持转录稳态的关键，其缺失导致细胞周期调节减少，线粒体分化受阻。此外， HF-SC 的损失可能由于细胞凋亡和细胞连接减弱等多种机制共同作用。

图：条件性地缺失 SETDB1 会导致头发周期提前和 HF-SC 耗竭

通过 RNA-seq 数据分析，他们在 cKO 中观察到 ERVs 显著活化，尤其是鼠白血病病毒（ MuLV ）。 MuLV 在基因组中数量较少，但在 cKO 皮肤中得到高度诱导。通过质谱技术检测到 cKO 中大量的逆转录病毒肽，其中许多源自 MuLV 。这些病毒样颗粒（ VLPs ）可能代表内源性重新激活的 MuLVs ，在 TEM 下观察到细胞内的和分泌的 VLPs ，丰富的病毒肽进一步证实了这一点。免疫荧光染色和免疫金标记也验证了 MuLVs 在 cKO 皮肤中产生 VLPs 。 这些发现表明 SETDB1 缺失导致 ERVs 重新激活，制造逆转录病毒肽并组装 VLPs 。

图：在缺乏 SETDB1 的皮肤中重新激活 ERVs 能够产生逆转录病毒肽和组装病毒样颗粒（

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