在细胞微观世界里，微管蛋白（Tubulin）如同生命体的 「纳米级钢筋骨架」，是癌症治疗的重要靶点。科学家们二十年来持续破解着它的结构密码，试图找到更精准的抗癌武器。2025 年 3 月 11 日，四川大学华西医院多学科团队在
PNAS
揭晓了第九把「分子钥匙」——Tumabulin 位点，这项突破或将改写抗癌药物的研发规则。
癌细胞分裂时，Tubulin 组成的微管网络如同施工脚手架。传统抗癌药物就像不同种类的拆楼工具：紫杉醇是 " 钢筋加固剂 "，让脚手架过度硬化；长春碱则是 " 螺栓拆卸器 "，直接瓦解支撑结构。
研究团队另辟蹊径，发现了名为 Tumabulin 位点的全新靶区。这个隐藏在 α/β-Tubulin 和 RB3 蛋白交界处的「分子开关」，激活后可大幅提升 RB3 的拆解效率。「就像给拆楼团队配备了智能导航，让药物精准锁定癌变部位的脚手架。」论文通讯作者杨建洪副研究员解释道。
通过解析晶体结构，科学家首次捕捉到 TM1 分子在 Tubulin 上的双重结合模式：
既锚定于传统靶点，又像分子胶水般黏附在新发现的 Tumabulin 位点。
更巧妙的是，改造后的 TM2 分子完全舍弃传统靶点，专门激活这个新型「分子开关」。
「当 TM2 嵌入 Tubulin-RB3 复合物时，就像触发了多米诺骨牌效应。」论文共同通讯作者陈强研究员展示着三维结构动画，「β-Tubulin 的 E194 发生位移，与 RB3 形成盐桥；R61 则像机械臂般展开，同时抓住药物分子和微管蛋白。」这种精密的构象变化使 RB3 与微管蛋白的结合力增强 12 倍，微管解聚效率显著提升。
实验数据显示，这种新型靶向策略展现出优异的选择性：在 RB3 高表达的肺癌细胞中，TM2 使癌细胞增殖率下降 80%，而对正常细胞影响甚微。免疫荧光显微镜下，经 TM2 处理的癌细胞内部，原本规整的微管网络变成散落的「断瓦残垣」。
「传统微管药物像地毯式轰炸，我们设计的 TM2 更像 GPS 制导导弹。」 护理创新研究中心黎勇副研究员比喻道。该发现不仅为三阴性乳腺癌等难治癌症带来新希望，其「靶点依赖」的作用机制更开创了精准抗癌新范式。
这项突破由华西医院生物治疗全国重点实验室陈俐娟/杨建洪团队、陈强团队与护理创新研究中心黎勇团队联合完成，四川大学华西医院为该研究唯一完成单位。
值得一提的是，在目前已知的 9 个 Tubulin 结合位点中，有 3 个是该研究团队首次报道的。从 2016 年发现 Pironetin 位点
（Nature Communications, 2016），
到 2021 年破解 Cevipabulin 密码
（Science Advances, 2021），
再到此次揭示 Tumabulin 位点，华西团队持续绘制着 Tubulin 的「三维作战地图」。
www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2424098122
审核：陈强
图片版权：PNAS、图虫创意
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