人类从出生到死亡，肠道菌群的结构和功能在不断地变化，并受到包括饮食习惯、生活习惯、药物使用习惯、体育活动和社会地理环境等因素的影响。目前越来越多证据表明肠道菌群代谢物可影响衰老相关疾病的发生发展。在衰老相关疾病的发生过程中，有益菌群来源代谢物（如：短链脂肪酸）在衰老疾病的发生过程中降低，伴随着有害菌群来源代谢物的含量增加（如：氧化三甲胺），并在一定程度上促进了疾病的发生。相似地，随着年龄的增加，人群肠道菌群的核心物种丢失、多样性的降低会使得菌群之间的相互制约关系下降，有害菌的大量繁殖并产生大量的有害代谢物。这种增龄变化的代谢物可能是微生物影响衰老的途径之一，并可能是老年人群易发生衰老相关疾病的基础。尽管目前有少数研究证实了菌群影响衰老相关疾病的因果性，但大部分研究仍仅仅聚焦于宿主肠道菌群及其代谢物变化与衰老相关疾病的相关性而非因果。同时，增龄相关的菌群及其代谢物变化在正常生理状态下是否是一种促进衰老的因素仍远不清楚。2025年1月10日，复旦大学基础医学院/国家老年疾病临床医学研究中心赵超课题组在Nature Aging杂志上发表了题为：Gut microbial-derived phenylacetylglutamine accelerates host cellular senescence 的研究论文。该研究从健康增龄队列出发，发现了人群血浆中菌群来源的苯丙氨酸代谢产物——苯乙酸及其下游代谢产物苯乙酰谷氨酰胺（phenylacetylglutamine, PAGln）的含量显著性增加，增加的苯乙酰谷氨酰胺在体内外并通过激活肾上腺素受体-AMPK信号通路，推动宿主细胞发生衰老。抗生素减菌的自然增龄小鼠血清样本和健康人群粪便样本的厌氧培养组学数据证明了这种增龄相关的PAGln产生增加是菌群依赖的。增加的PAGln水平可通过肾上腺素受体-AMPK信号轴促使细胞线粒体动力学紊乱，促使了线粒体和DNA损伤，启动了细胞衰老信号。该工作有助我们更好地理解菌群在衰老过程中的作用，为干预菌群来源的促衰因素提供理论基础。
首先，作者通过代谢组分析发现，健康增龄过程中血浆代谢物PAGln与年龄的相关性最高。本研究使用另一独立健康人群队列血浆对PAGln随年龄正相关的变化特点进行了验证。此外，在日本的一项大人群队列数据库（Japanese Multi Omics Reference Panel,ToMMo compound ID: TCI005603）中也发现PAGln随年龄增加的变化特点。这提示了PAGln随年龄增加的普适性变化。由于PAGln依赖于菌群，但由于PAGln的体内合成受到菌群和宿主双重因素控制。作者进一步探究了随增龄变化的PAGln的原因。通过肠道菌群宏基因组检测，作者进一步发现随年龄增加，人群肠道内PAGln生成相关酶α-酮异戊酸铁氧还蛋白氧化还原酶（α-ketoisovalerate ferredoxin oxidoreductase, VOR）相关基因簇的丰度增加。随后通过实时定量PCR对该基因簇的代表性序列的检测和两种不同族裔队列（中国队列和荷兰队列）宏基因组数据的重新分析，作者证实了VOR基因簇与年龄呈正相关的普适性特点。作者进一步使用厌氧培养组学证明老年人群的粪便较年轻人具有更强的苯乙酸生产能力。增龄小鼠模型中也观察到了人群相似的结果——苯乙酰甘氨酸（非灵长类动物的苯乙酰谷氨酰胺同源代谢物）随年龄的增加，而这种年龄依赖的增加可被广谱抗生素的使用而消除，这证明了老年人肠道菌群携带更多参与PAA生产的基因，并表现出强大的生成PAA的能力。苯乙酰谷氨酰胺被发现在心脑血管疾病中扮演着重要的作用。然而该代谢物对衰老本身的影响并未清楚，作者进一步发现PAGln可诱导体内外细胞衰老的发生。为探究何种细胞类型是肺和肾中主要发生衰老的细胞，作者利用单细胞测序联合免疫荧光验证了肺和肾中的主要细胞类型均发生了衰老，同时在PAGln刺激后小鼠模型的肺发生了轻度的纤维增生，肾小球发生了系膜基质扩张，同时肾功能伴有显著的损伤。这提示了PAGln所诱导的细胞衰老的发生可能是疾病发生的病理生理机制之一。对PAGln诱导细胞衰老的机制进行进一步的探索，作者发现PAGln可通过激活肾上腺素能受体-AMPK信号轴，影响线粒体的动力学稳定，促使DRP1上616位点丝氨酸的磷酸化，使得细胞内碎片化线粒体的数量增加，同时降低了线粒体的膜电位，增加了线粒体内超氧化物和细胞内ROS水平。阻断肾上腺素能受体和AMPK的磷酸化可缓解PAGln诱导的线粒体功能紊乱，并缓解PAGln诱导的DNA损伤。在体低剂量的卡维地洛阻滞可缓解PAGln诱导的体内细胞衰老的发生，这可能是阻断衰老的一个潜在干预靶点。该研究首次揭示了PAGln作为肠道微生物与宿主共代谢物，推动宿主细胞衰老的分子机制，为开发基于肠道微生物和代谢物调控的抗衰老干预策略提供了新方向。复旦大学基础医学院/国家老年疾病临床医学研究中心赵超教授和江南大学心内科孙宁教授为本文的共同通讯作者；复旦大学研究生杨浩、王同尧、钱程朗，上海健康医学院汪慧菁教授、中国人民解放军海军军医大学副研究员喻东和上海市宝山区友谊街道社区卫生服务中心检验科主任施美芳是本文的共同第一作者。原文链接：
https://www.nature.com/articles/s43587-024-00795-w
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