氨基观察-创新药组原创出品
作者 | 张曦
3月4日，第十个世界肥胖日。当全球超10亿肥胖人群的生存质量成为焦点时，大洋彼岸的制药巨头艾伯维日前宣布以超22亿美元，引进丹麦生物技术公司Gubra的早期减肥药管线GUB0142951。
艾伯维看中的胰淀素（Amylin），是一种被视为当下“最热门的肥胖新机制”，在抑制食欲的同时，相比GLP-1还有提高减肥质量的潜力。
在减肥药领域，艾伯维显得有些姗姗来迟。从辉瑞到安进等大大小小的巨头，早已经全面拥抱减肥药，而即便是Amylin赛道，也已经被老大哥们提前卡位：
研发最靠前的是诺和诺德的cagrilintide，礼来也在推进自己的Amylin项目正在测试eloralintide与tirzepatide的组合联用效果。
在GLP-1双雄面前，从未踏足代谢减重领域的艾伯维选择豪赌。这无疑反应了，在这场被加速的代谢和肥胖革命面前，几乎没人能够抵抗这一潮流。
这也反映出，在GLP-1这一现象级产品的驱动下，减肥药实现了快速进化。
在GLP-1诞生之前，减肥药99.99%的减肥药都是虚假产品，为数不多能用的奥利司他一款产品，效果也just so so，商业化自然也就一般。导致全齐药企对于减肥药的押注相对有限。在“双十”定律下，减肥药的研发也是缓慢前行。
但GLP-1因为减肥药出圈之后，迅速引爆药企的研发热情，近几年无数企业、资金、人才入局，加速推动这一市场前进。
如果从2021年司美格鲁肽获批肥胖适应症开始，3年多的时间，减肥药几乎走过了免疫疗法过去十几年的历程：
从颠覆性单药确立赛道价值，到联合疗法扩大边界，到新靶点争夺“下一个高点”，
减肥药研发，驶入了史无前例的快车道。
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又一家大药企坐不住了
减肥药有多强？
数据不会撒谎。市值方面，礼来、诺和诺德登顶，彻底改写制药TOP10市值榜单。过去三年，礼来、诺和诺德创造的价值，比所有新成立的biotech过去20多年来创造的价值，还要高。
销售额方面，2024年，礼来的替尔泊肽年销售额已经突破百亿美元，达到165亿美元，而诺和诺德的司美格鲁肽，更是以293亿美元的总销售额无限逼近“药王”宝座。
Bruce Booth预计2034年GLP-1市场销售额可能达到1200亿美元。这还只是减肥，GLP-1还有能治一切的潜力。
面对如此巨大的市场，大药厂早已经倾巢而出。这一次，
尽管在自免、肿瘤、CNS三大领域有深度布局的艾伯维，也坐不住了。
3月3日，其以3.5亿美元预付款+20.5亿美元里程碑，与丹麦生物技术公司Gubra达成合作，拿下后者长效胰淀素类似物GUB014295全球权益，目标直指胰淀素。
艾伯维虽迟但到，并且，其试图从同行的试错中得出结论：在GLP-1单/双靶点赛道追赶双雄已无胜算，必须开辟新战场。
Gubra的选择同样耐人寻味。这家同样来自丹麦专注代谢疾病的biotech，曾与“几乎所有大玩家”接触，最终选择了尚无肥胖管线的艾伯维。
按照Gubra公司CEO Henrik Blou的说法，如果Gubra与一家已经在肥胖领域的公司一起向前发展，可能会存在“这样的资产成为某处管道中第四或第五号资产的风险”。
也就是说，面对减肥药临床竞争门槛的不断提高，Gubra必须找到一家大药企合作，来加速临床开发，将新药价值最大化。但是，其不想自家的资产不受重视。
这种情况下，Gubra可选的大药企并不多。除了不跟风的诺华，TOP级MNC中，几乎只剩艾伯维了。
“对于艾伯维来说，进入一个新领域是一个非常严肃的一步，GUB014295将是他们的关键资产。”Henrik Blou表示，“关键是以尽可能快的速度将其推向市场。”
于是，我们看到，在这场代谢与减重革命中，艾伯维与Gubra走到了一起。
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减重新靶点也卷起来了
GLP-1带动的不只是减肥药的热情，甚至让机制还未被证明的新靶点，也卷起来了。
GLP-1类药物虽然在减轻肥胖症患者体重方面效果显著，但是研究显示，丢失的体重中一部分源于肌肉组织的减少，这可能导致肌肉力量下降，以及活动能力和整体身体健康的下降。
因此，维持肌肉质量是持续长久减肥需要面对的重要挑战，自然成为了下一代减肥疗法的重要研究方向之一。
艾伯维斥巨资押注的GUB014295，是一种特异性激活胰淀素和降钙素受体的激动剂。胰淀素被视为当下“最热门的肥胖新机制”，因为其有可能提高减肥质量，更多地减少脂肪而不是肌肉。
事实上，胰淀素与降钙素双重受体激动剂的减肥疗效已被证明，多款药物在动物模型或人体临床中显示出有效的体重减轻作用，包括cagrilintide、davalintide、KBP-088等。
从机制来看，胰淀素的原理与GLP-1信号通路类似，即与饥饿、饱腹感相关的食欲抑制剂。其通过结合位于脑干的受体（AMYR）激活大脑中的各种自我平衡中枢和奖赏中枢，从而抑制食欲，减少食物摄入量，从而达到减重的目的。
降钙素则与胰淀素之间存在显著的同源性，并且它们都结合相同的受体，尽管选择性不同。有研究认为，降钙素和胰淀素是天然存在的肽激素，受体双重激活可以提高胰岛素敏感性、提供额外的胰岛素增敏潜力，可能通过靶向线粒体来影响能量消耗，进而抑制食物摄入、减少脂肪沉积、改善血糖水平并减轻体重。
艾伯维看中的GUB014295，目前正处于I期临床试验阶段。从已公布的I期单剂量递增试验数据来看，其表现令人期待。
疗效方面，单剂量的GUB014295能实现剂量依赖性的体重降低，在6周的试验期间，高剂量组（3.5 - 6.0mg）的受试者平均体重下降约 3%，而安慰剂组的体重却有所增加，约为1%。
安全性方面，GUB014295耐受性良好，不良事件大多与胃肠道相关，且症状轻微、具有短暂性，如恶心、呕吐等，这些症状在高剂量组更常见，但在研究过程中均能自行缓解。同时，GUB014295的半衰期长达11天，这使得每周给药一次成为可能。
这或许是艾伯维愿意为一款一期管线，支付3.5亿美元预付款的原因。
当然，这仍是早期数据，后期表现如何尚不可知。礼来等巨头也早已有所布局，正在探索胰淀素激动剂与GLP-1联用的效果；肽类药物复杂的生产工艺也是艾伯维需要跨越的门槛。
艾伯维与Gubra的BIC愿望，能否成真，还有待时间的检验。
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快进了20年
黄仁勋说过，即使你没能在苹果落地前接住它，但只要你能在它落地后第一个捡起来，就已足够，你应该让自己处于能够抓住机会的位置。
辉瑞在JPM大会上说要all in减肥药，艾伯维也终于入局，还有安进、罗氏、阿斯利康……它们都想成为第一个捡苹果的人。
没办法，这是一场被加速的代谢与减肥药革命，没有人能够忽视与抵抗。
2014年，4款减肥药物的减重效果微不足道，且副作用令人非常不安。因此，整个赛道的商业价值几乎为0。
到了2024年，美国人肥胖的情况并没有太大变化，甚至摆脱了肥胖高峰，但是减肥药的商业价值完全不同。礼来和诺和诺德的减肥药物，彻底引爆了这一市场。
最重要的是，GLP-1的问世，让减肥药快进了近20年。
在GLP-1大获成功之前，减肥药也受到市场期待，但并没有如此火热。这也导致，减肥药的研发必然缓慢，至少不会像现在这么快。毕竟，决定一个产业发展的核心要素，是重视程度，也就是技术+资金投入。
而如今，显然是另外一个景象
：
随着GLP-1药物取得巨大成功，新一代减肥药物的研发正呈现井喷之势。
眼下，大量的治疗方法和作用机制正在接受试验，这一幕与多年前免疫肿瘤学领域的蓬勃发展何其相似。
除了现有GLP-1单靶点、双靶点，小分子口服制剂，GLP-1联用探索，一些“老”靶点也重新受到关注，比如大麻素受体CB1；2024年研究人员还发现了一些肥胖新靶点，包括PICK1、NMDA receptor、LGR4、PXR、PTER、 RUVBL2、NK2R、ABHD6等等，甚至GLP-1基因疗法也开始登场。
这也意味着，减肥药市场虽竞争激烈，但仍有很大潜力。尤其是，当前监管正在考虑重新定义肥胖，将其视为慢性病并考虑优先维持治疗。
上个月，FDA发布了一份新的指南草案，肥胖被定义为一种“慢性疾病”。这反映了监管对这种疾病的理解发生了变化，FDA开始认识到肥胖是一场真正的健康危机。
并且，新指南强调长期管理的重要性，强调使用减肥药物作为维持治疗。这或许是因为当前很多患者无法长期服用GLP-1药物。Prime Therapeutics和Magellan Rx Management最近的一项研究发现，85% 开始服用GLP-1治疗肥胖症的人在两年后不再服用该药物。
与之前的文件相比，新指南也不太强调生活方式干预，而更加重视药物治疗。对于减肥药公司来说，另一个潜在积极因素是，新指南不包括要求进行心血管结果试验才能获得慢性体重管理的批准。
这意味着，减重代谢领域正进入一个前所未有的阶段，即精准医学方法首次成为可能，就像肿瘤学和心血管疾病一样。
随着研究数据的不断积累和更多药物进入临床开发，我们正在见证肥胖治疗领域的革新——将药物、生活方式干预和精准医学融为一体，共同应对这一健康危机。
