BCMA CAR-T显著改善了复发/难治性多发性骨髓瘤的无进展生存期。然而，与CAR-T疗法的高需求和高成本可能对卫生系统造成不可持续的负担。学术型CAR-Ts可能有望克服这些问题。在此，研究者展示了在CARTBCMA-HCB-01试验中使用学术型靶向BCMA CAR-T，ARI0002h治疗的60例患者疗效和安全性数据。研究结果显示ARI0002h取得了深刻且持久的缓解，同时研究者还识别出了一些与较差预后相关的生物标志物。
靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在治疗复发/难治性（R/R）多发性骨髓瘤（MM）中取得了较高缓解率和中位生存期，疗效超过了传统疗法。因此两种工业BCMA CAR-T细胞疗法idecabtagene vicleucel（ide-cel）和ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）获批用于治疗R/R MM。目前CAR-T疗法的需求超出了供应能力，且在部分国家和卫生系统中，CAR-T疗法的成本较高。
为了缓解这一情况，已有学术机构开发了自己的CAR-Ts，并在R/R MM中显示出显著的疗效。西班牙研究团队开发了ARI0002h，这是一种
学术型CAR-Ts
，基于人源化4-1BB的BCMA CAR-T细胞疗法，通过外周血白细胞单采术获得的自体T细胞进行慢病毒转导，已在临床前的体外和体内研究中证明其抗肿瘤活性，并在西班牙医院临床使用。相关研究结果发表在近期
Clin Cancer Res
杂志上，现介绍如下。
该项目CARTBCMA-HCB-01试验为前瞻性、单臂、开放标签的I/II期临床试验。招募标准：纳入的患者为年龄在18-75岁，诊断为多发性骨髓瘤，且符合国际骨髓瘤工作组（IMWG）的诊断标准。患者至少接受过3种既往疗法，包括一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节药物和一种抗CD38单克隆抗体，并且病情在最后一次治疗期间出现进展。患者需要有可测量的疾病，ECOG评分为0或1。主要排除标准包括对试验药物成分过敏、活动性感染、活动性自身免疫疾病、HIV阳性、HBV或HCV感染等。
淋巴细胞清除性化疗：患者在接受CAR-Ts输注前，进行了一次为期3天的淋巴细胞清除性化疗。化疗方案包括环磷酰胺（300 mg/m
2
qd）和氟达拉滨（30 mg/m
2
qd）。
CAR-Ts生产：从患者外周血中采集单个核细胞（PBMCs），通过密度梯度离心法分离。然后使用抗CD3/CD28磁珠激活T细胞，并在含有IL-2的培养基中扩增。使用慢病毒载体将编码针对BCMA的CAR基因导入T细胞。经过扩增和质控后，CAR-Ts在患者输注前进行冷冻保存。
CAR-Ts输注：经过淋巴细胞清除性化疗后，患者接受了CAR-Ts输注。输注剂量为1×10
6
CAR-T细胞/kg体重。
根据IMWG标准，在基线和治疗后第1、3、6、12、18、24个月进行疾病评估。研究的主要终点是安全性，次要终点包括总体缓解率（ORR）、完全缓解率（CR）、部分缓解率（PR）和无进展生存期（PFS）。
在基线和治疗后多个时间点收集外周血和骨髓样本，评估BCMA表达、T细胞亚群、CARTs动力学、抗体、B细胞缺乏和细胞因子水平。通过流式细胞术、ELISA和qPCR等方法进行分析。
图1 研究示意图
截至2023年3月17日，共筛选了72例R/R MM患者，其中69例患者进行了细胞采集，最终有60例患者接受了ARI0002h治疗（图2A）。该研究评价了这部分患者的人群特征和缓解数据，详见表1。48%的患者接受了桥接治疗。前三个月的ORR为95%（≥VGPR为77%）。首次缓解的中位时间为1个月。随着时间的推移，缓解逐渐加深，58%的患者达到CR（其中55%为sCR），30%达到VGPR，7%达到PR。仅1例患者（2%）对治疗无反应，2例患者（3%）在首次评估前死亡（脓毒性休克和巨噬细胞活化综合征（MAS））。
表1 纳入研究患者的基线信息
在中位随访23.1个月时，估计的中位PFS为15.8个月（图2B）。血清M蛋白的较高基线水平与较短的PFS相关（p=0.022）。中位OS未达到，12个月和18个月的OS率分别为81%和69%（图2C）。60例患者中有18例（30%）死亡。死亡原因包括疾病进展（n=13）、COVID-19（n=2）、颅脑创伤、脓毒性休克和MAS（各1例）。
图2 ARI0002h临床结果（n=60）
（A）截止日期2023年3月17日的CARTBCMA-HCB-01试验的流程图。（B）接受ARI0002h治疗的60例患者的无进展生存期和（C）总生存期。
ARI0002h的患者体内扩增迅速且显著，峰值在输注后14天达到。输注后28天和3个月的中位浓度分别为1.2和0.04拷贝/μg DNA。最初3个月的患者中，15例（25%）表现出较慢的CAR-T细胞扩增。CAR-T细胞的扩增与ORR、CR和sCR没有显著相关性。
CAR-T细胞的持久性评估显示，在输注后12个月时，患者中位DNA拷贝数为0.002拷贝/μg DNA。15例患者在输注后12个月仍检测到CAR-T细胞，12例在输注后24个月检测到。在10例达到MRD阴性的患者中，8例在输注后24个月内保持了CAR-T细胞的持久性。
在输注ARI0002h后，BCMA+骨髓浆细胞的比例显著下降，从输注前的中位65.2%降至输注后第100天的0.5%（p<0.001）。输注前和输注后的基线水平在不同患者之间没有显著差异。在输注后第100天和第6个月，外周血中BCMA+浆细胞的比例显著下降（p<0.001）。这些数据表明，ARI0002h能够有效地清除骨髓和外周血中的BCMA+浆细胞。
此外，输注后外周血和骨髓中的B细胞比例显著降低（p<0.001），这可能是由于CAR-T细胞的抗原特异性效应。血清中可溶性BCMA水平在输注后第28天显著下降（p<0.001），并在输注后第100天和第6个月持续下降。流式细胞术分析显示，输注后患者外周血中的T细胞亚群发生了显著变化，CD4+/CD8+比率显著下降（p<0.01），效应记忆T细胞比例显著增加（p<0.05）。
在安全性方面，输注ARI0002h后的不良事件（AE）中，最常见的是血液学毒性，包括中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。在60例接受治疗的患者中，有54例（90%）患者出现细胞因子释放综合征（CRS），其中5%为3级及以上。CRS的中位时间为7天（范围：2-18天），中位持续时间为4天（范围：1-15天）。神经毒性发生率为5%，均为1-2级。
在本研究中，此前报告的ARI0002h的初步结果得到确认，同时增加了30例患者并延长了随访时间。
ARI0002h在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者中表现出显著的临床反应和可控的安全性，具有良好的治疗前景和应用价值。
参考文献：
Biomarkers of Efficacy and Safety of the Academic BCMA-CART ARI0002h for the Treatment of Refractory Multiple Myeloma. Clin Cancer Res. 2024 May 15;30(10):2085-2096. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-23-3759.
