人工智能开发更好的抗体药物：准备好迎接黄金时代了吗

近期，MP Advisors的生命科学战略顾问Amandeep Singh发表文章Artificial Intelligence for better antibody drugs: ready for prime time。以下是全文内容。

单克隆抗体（mAbs）作为一种治疗手段，其潜力不容置疑。制药行业中mAbs在研发管线中的数量呈爆炸式增长，这也促使了用于改进和完善抗体研发管线的新方法不断涌现。

人工智能和深度学习已经在小分子药物设计的多个方面带来变革。该领域的最新进展如今也影响到了诸如抗体设计和优化等更为复杂的任务。

传统上，mAbs最初是通过实验技术（如杂交瘤筛选）或高通量平台（如酵母或噬菌体展示）来发现的（即hit识别或HI）。随后，在计算技术的指导下，对抗体序列进行诱变或进化（从hit到lead，即H2L优化），以提升抗体的结合力和其他特性。

尽管该领域尚处于起步阶段，但在过去几年中，一些人工智能公司已取得显著进展。目前，已有大量案例研究证明，人工智能引导的新药研发在提升结合力、溶解度、产量和降低免疫原性等方面具有优势。因此，在初创公司中，针对该领域的先导优化或分子进化产品相对更为常见。不过，也有少数公司正在攻克从靶点 / 抗原全新设计候选药物的任务，这一做法省去了既耗时又费力且成本高昂的实验方法，极有可能带来颠覆性的变革。

点击图片查看详细日程

以下是几家公司以不同方式利用人工智能加速抗体发现的案例：

Generate Biomedicine：这家公司于2018年成立，位于波士顿。 Generate Bio采用基于序列和结构的组合方法，从头设计各类蛋白质，包括具有特定所需特性的抗体。 除了拥有专有的生成式人工智能技术，该公司还搭建了自己的自动化平台，能够快速合成和测试迭代抗体。

BigHat Biosciences：这家总部位于加利福尼亚州的公司成立于2019年。他们开发了一个集成平台，将基于无细胞系统的高通量合成与人工智能平台针对抗体优化所给出的测试建议相结合。 BigHat采用基于序列的方法，需要通过其他方法获取抗体的hit数据或初始序列。 然后将初始抗体序列输入机器学习（ML）模型，以优化其特性，如与靶标的结合能力、溶解性、免疫原性和产量等。每个测试周期所产生的数据会用于更新人工智能 / ML 模型，以便进行下一个周期的迭代优化。

Biolojic Design：这家以色列公司成立于2009年， 采用基于结构的方法，其模型在数百万个抗体-抗原对上进行训练，目的是从现有的人类抗体中识别出针对特定靶点的抗体模板。 然后，该公司运用不同的 ML 模型预测突变，并指导已确定模板的进化，以提高抗体的亲和力和其他生物物理特性。

虽然上述三家公司是发展最快的企业之一，但该领域仍在迅速扩张。以下是一长串涉足人工智能抗体领域的生物技术公司名单：

鉴于这些平台展现出的潜力，生物制药公司已开始探索与部分公司展开合作，并着手建立内部研发能力。安进（Amgen）与Generate Bio就五个靶点的发现合作建立了伙伴关系，该交易价值高达19亿美元，外加特许权使用费。2021年8月，Genentech收购了Prescient Design。阿斯利康（AstraZeneca）、默克（Merck）、辉瑞（Pfizer）和梯瓦（Teva）四家领先的制药公司与亚马逊网络服务公司（AWS）和以色列生物技术基金（IBF）共同启动了AION实验室，这是一个旨在加速人工智能驱动的抗体发现的孵化器。

密切关注这一领域的并非只有生物制药公司。该领域已出现CRO和大型人工智能公司的并购活动，并且对早期初创公司进行了多次收购。2019年，Evotec以9000万美元收购了人工智能/ML抗体发现初创公司Just Biotherapeutics（成立于2014年）。实验性抗体发现平台公司AbSci去年收购了深度学习公司Denovium（成立于2018年）和Totient bio（成立于2017年），并获得了用于训练AI/ML模型的大型数据集。

与小分子人工智能药物发现生态系统相比，该领域的发展路径有所不同。将高通量实验与人工智能技术相结合的“闭环”公司比单纯构建虚拟（in-silico）平台的公司更为常见。因此，通过借鉴小分子人工智能领域的发展经验，这些公司中的大多数也开始关注内部研发管线，因为它们意识到，与纯服务模式相比，这些资产能带来更大的发展空间。

此外，考虑到为抗体等复杂分子建立人工智能模型的复杂性，参与该领域的企业数量可能远少于小分子人工智能领域。数据集的有限性使得这些“闭环”公司更具吸引力，因为它们能够不断生成自身的数据来改进预测模型。

近期的重要里程碑包括人工智能公司与制药公司之间的几笔大额交易，以及通过并购实现退出的机会，这吸引了投资者进一步探索该领域的潜在投资机遇。然而，人工智能生物发现领域还需要三到四年的时间才能达到人工智能小分子发现领域的成熟水平。不过，对于生物制药行业而言，这无疑是一个令人振奋的时代，因为这类平台正在改变现状，革新我们发现药物的方式。

参考资料：

https://pharmaphorum.com/views-and-analysis/artificial-intelligence-for-better-antibody-drugs-ready-for-prime-time