胰腺癌个性化医疗：破局困境，探寻希望之路

导读

胰腺癌（ Pancreatic Cancer, PC ）被称作 “ 癌症之王 ” ，其发病率与死亡率几乎持平，是医学领域最为棘手的恶性肿瘤之一。据最新统计，胰腺癌占欧美新发癌症的 3% ， 80% 的患者确诊时已处于局部晚期或转移阶段， 5 年生存率不足 10% 。在中国，随着饮食结构改变和老龄化加剧，胰腺癌发病率逐年攀升，但其早期诊断率不足 20% ，治疗手段长期停滞，患者生存获益极为有限。

为什么胰腺癌如此致命？ 首先 胰腺位于腹膜后，早期症状隐匿，常被误诊为胃炎或糖尿病；其次胰腺癌 分子特性复杂 ， KRAS 、 TP53 等高频突变驱动肿瘤侵袭和耐药；另外还有 免疫微环境抑制 ，致密间质屏障与免疫细胞浸润不足，使传统治疗举步维艰。

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胰腺癌治疗现状

胰腺癌主要治疗手段包括手术切除、化疗、放疗等，但治疗效果均不理想。胰腺癌手术切除率低（约 20% ），根治性切除被认为是胰腺癌治愈的唯一希望，但基于胰腺特殊的解剖关系和胰腺癌特有的生物学行为，手术后 5 年生存率仅为 20% ， 80% 患者在术后 2 年复发转移，且手术切除创伤大、风险高。

近 30 年来为数众多的化疗药物成功用于临床，但化疗总体有效率仅为 30% 左右，且提升很慢，化疗的不良反应也不容忽视。胰腺癌对放疗中度敏感，但由于胰腺解剖位置特殊，周围被胃和小肠等对放疗高度敏感的脏器覆盖，使放射治疗的剂量难以提升到治疗剂量，且不良反应大、风险高。

近年来，靶向及免疫治疗等精准药物疗法的出现，为晚期或转移性的胰腺癌带来了新的治疗方向。目前， 美国 FDA 已经批准 4 款靶向药物、 1 款免疫药物用于胰腺癌 。

• Erlotinib(厄洛替尼) ：研究显示，与对照组相比，Erlotinib+吉西他滨组的胰腺癌1年生存率显著增长（24% vs 19%）；无进展生存期显著改善；疾病缓解率显著提高（59% vs 49%）。

• Olaparib (Lynparza) ：研究结果显示，与对照组相比，Lynparza使gBRCAm转移性胰腺癌患者的无进展生存期延长了近一倍（中位PFS：7.4个月 vs 3.8个月）、疾病进展或死亡风险显著降低了47%。

• Larotrectinib (Vitrakvi) ：研究显示，对于年龄为4个月至76岁的患者，针对包括胰腺癌在内的17种不同癌症治疗的总体缓解率为75%。

• Entrectinib (Rozlytrek) ：研究显示，治疗NTRK融合阳性实体瘤（包括胰腺癌）的缓解率达到57%。

• Keytruda ：2017年5月，Keytruda获美国FDA批准，成为第一个基于微卫星不稳定性高（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）生物标志物的抗癌药物，用于治疗MSI-H或dMMR实体瘤（包括胰腺癌）患者，无论肿瘤类型如何。2020年，美国FDA再次扩大适应症，批准Keytruda应用于高肿瘤突变负荷的癌症患者（包括胰腺癌）。

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近年来，针对胰腺癌的创新疗法不断增多，这为胰腺癌治疗提供了新的选择。

1. 靶向治疗：精准打击肿瘤弱点

PARP抑制剂 ：奥拉帕利是首个获批用于BRCA突变胰腺癌维持治疗的靶向药，III期POLO试验显示其将无进展生存期延长近一倍。 此外，有多种PARP抑制剂，如Veliparib，Rucaparib，Talazoparib，正在进行的单药或与不同药物联合使用治疗晚期PC患者的研究。

KRAS抑制剂 ：由于KRAS突变在PC中的普遍性，靶向KRAS或其下游通路可能在PC中至关重要。针对KRAS G12C突变的sotorasib已进入II期临床，初步数据展现应答潜力；

Claudin18.2 靶向药 ：在 CLDN18.2 阳性胃癌中验证疗效的抗体药物（如 zolbetuximab ）正尝试拓展至胰腺癌。

2. 免疫治疗：突破 “ 冷肿瘤 ” 困境

免疫检查点抑制剂 ：目前，PC免疫治疗的唯一潜在目标人群是微卫星高不稳定性（MSI-H）肿瘤患者亚群，其中pembrolizumab显示了令人满意的ORR。然而，该亚组仅代表一小部分（小于1%）PC患者。

靶向肿瘤微环境 ：2024 年 ESMO 大会中公布了抗CD39抗体TTX-030一线治疗转移性胰腺癌患者的1期临床试验结果。TTX-030能够阻止免疫抑制性胞外腺苷的生成，研究显示，TTX-030一线治疗转移性胰腺癌中位总生存期（OS）达到19.1个月。

CAR-T疗法 ：针对MUC1、CEA等抗原的CAR-T细胞在早期试验中显示局部响应，但实体瘤微环境抑制仍是瓶颈；

双特异性抗体（ BiTE ） ： Tarlatamab 获批用于小细胞肺癌后，同类药物正探索胰腺癌中的联用策略。

3. 新型药物研发： ADC 与细胞疗法并进

ADC药物 ：靶向uPAR的抗体偶联药物在胰腺癌的临床前研究中展现出有希望的结果；

CAR-NK 疗法 ：工程化 NK 细胞靶向 PD-L1 或 HER2 ，初步临床前数据显示肿瘤杀伤潜力。

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胰腺癌的异质性要求治疗策略从 “ 一刀切 ” 转向 “ 量体裁衣 ” ，未来突破将聚焦于：

液体活检技术 ：通过ctDNA检测动态监控基因变化，指导用药调整；

多组学整合 ：结合基因组、转录组、蛋白质组数据，绘制个体化治疗图谱；

联合治疗策略 ：“靶向+免疫”“化疗+代谢调节”等组合可协同克服耐药；

人工智能预测模型 ：利用AI分析临床与分子数据，优化治疗方案选择。

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