细菌小分子代谢物如腺苷-二磷酸-
D
-甘油-β-
D
-
manno
-庚糖(ADP-庚糖)及其衍生物在哺乳动物中作为有效的先天免疫激动剂。
2024年8月8日，中国科学院微生物研究所陈义华、吴边及北京生命科学研究所邵峰共同通讯在
Science
在线发表题为
“
The β-D-
manno
-heptoses are immune agonists across kingdoms
”
的研究论文，
该研究
发现
β-D-
manno
-庚糖
是跨界的免疫激动剂
。
哺乳动物先天免疫系统使用模式识别受体(PRRs)通过感知入侵生物的病原体相关分子模式(PAMPs)来区分“自我”和“非自我”。迄今为止发现的大多数PAMPs都与微生物的特定分子特征有关，例如细菌的肽聚糖、鞭毛蛋白、细菌的脂多糖(LPS)和真菌的β-葡聚糖，它们通常通过核因子
κ
B (NF-
κ
B)信号级联引发不同的炎症反应途径。越来越多的人意识到，小分子代谢物也可以被PRRs感知，从而驱动细胞因子表达，提醒宿主感染。
最近的研究发现，两种糖代谢产物ADP-庚糖及其C-6 '外显体是有效的PAMPs，可被α -蛋白激酶1 (ALPK1)识别，并通过ALPK1-TIFA(TRAF-与叉头相关结构域相互作用的蛋白)轴触发NF-
κ
B的激活。
ADP-庚糖及其C-6 '外显体都是革兰氏阴性菌中脂多糖生物合成的常见前体。
ADP-庚糖
是由D-sedoheptulose 7-phosphate (S7P)通过四步接力合成的，由核苷酸-二磷酸(NDP) -庚糖生物合成酶(HBEs)催化，具有异构酶、激酶、磷酸酶和核苷酸转移酶的活性。S7P异构化为D-
glycero
-β-
D
-
manno
-heptose 7-phosphate (H7P)，并在端粒碳上磷酸化转化为
D-
glycero
-β-D-
manno
-heptose
1,7-二磷酸(HBP)。
HBP经过7-去磷酸化形成
D-
glycero
-β-D-
manno
-heptose 1-phosphate
(H1P)，被核苷酸转移酶激活为
ADP-庚糖
。
ADP-庚糖
转化为其C-6 '外聚体是由NAD
+
依赖性外聚酶完成的。
值得注意的是，H1P和HBP也可以引发
NF-
κ
B
介导的先天免疫反应，证实了
β-D-
manno
-heptose
代谢物在免疫识别中的作用。在革兰氏阴性菌中，已经鉴定出两种具有核苷酸转移酶活性(HENase)的HBEs:单结构域核苷酸转移酶和双结构域激酶/核苷酸转移酶。最近，研究人员发现了一种三结构域HENase, SepBSF(来自丝状链霉菌)具有异构酶、激酶和核苷酸转移酶活性，参与抗生素的生物合成，并揭示了三结构域henasesin革兰氏阳性放线菌的保守分布。
到目前为止，关于
β-D-
manno
-heptose
生物合成的知识仅限于细菌和非细菌HBEs尚未被描述。
研究人员发现功能性核苷酸-二磷酸-庚糖生物合成酶(HBEs)广泛分布于细菌、古细菌、真核生物和病毒中。确定了保守的STTR5基序作为庚糖核苷酸转移酶的标志，该酶不仅可以合成ADP-庚糖，还可以合成胞苷-二磷酸(CDP) -和尿苷-二磷酸(UDP) -庚糖。在人和小鼠细胞和小鼠中，CDP-和UDP-庚糖都是激动剂，可触发比ADP-庚糖更强的α-蛋白激酶1 (ALPK1)依赖性免疫反应。也在古细菌中产生了ADP -庚糖，并证实了它的先天免疫激动剂功能。
因此，
β-D-
manno
-庚糖
是一种跨界、小分子、病原体相关的分子模式，可激活依赖
ALPK1
的先天免疫信号级联。
参考消息：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adk7314
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