NEJM|超过一半的免疫治疗响应可通过TMB来预测

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在多种肿瘤治疗中显示出良好的临床获益。但同时面临着获益人群有限的问题，肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden，TMB）是PD-1/PD-L1抑制剂治疗的新Biomarker，也是最近研究非常多的预测biomarker，TMB一般以非同义突变（导致氨基酸改变的核苷酸变异）总数量或每1Mb（1兆碱基）的突变数量来表示。目前科学界基本认可肿瘤突变负荷越高，治疗效果越好。但是，在不同类型的肿瘤中，肿瘤突变负荷对ICIs治疗效果的影响尚不清楚。

近日，Johns Hopkins研究所的科学家在《新英格兰医学杂志》上发表的一篇通讯文章调查了大量医学文献中使用ICIs药物的临床试验结果（不分癌种），再将其与数千例包含了TMB数据的肿瘤样本结合起来。确定了27种具有客观缓解率数据的肿瘤类型或亚型。 每种肿瘤类型汇集 了最大的发表研究，这些研究只纳入了入组10名以上患者的PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗临床试验，且不考虑PD-L1表达。作者绘制了PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的ORR与不同肿瘤类型的中位TMB之间的线性关系图。各种肿瘤类型的中位TMB来自于Foundation Medicine的基因组数据分析。

通过这种大规模的关联性研究，研究最终证实了肿瘤突变数量越多，免疫治疗效果越好，超过一半（55%）的癌症对免疫检查点抑制剂的响应效果可以通过TMB来解释。基于这些数据，作者甚至提炼了PD-1抑制剂治疗特定肿瘤的客观缓解率的预测公式，能对未经过PD-1抑制剂治疗过的肿瘤类型进行预测。

研究观察到肿瘤突变负荷和客观反应率之间存在显著的相关性（P<0.001）,相关系数为0.74，表明癌症类型客观反应率的差异有55%（超过一半）可以通过肿瘤突变负荷来解释。

作者得出的线性相关公式为:

O RR= 10.8 × log(X) − 0.7

(X为每Mb DNA的体细胞突变数)

这个公式可以用来预测，没有对PD-1抑制剂疗法进行探索的肿瘤类型的客观缓解率。 例如：基底细胞癌和肺癌的肉瘤样癌的中位TMB分别为47.3/Mb和7.2/Mb4，预期临床客观反应率分别为40.1%和20.6%。这也是本次研究最 重要的一个发现。

虽然对研究中的绝大多数癌症类型来说，一致性和相关性基本符合，但仍然有一些例外。例如，默克尔细胞癌（一种罕见且高度侵袭性的皮肤癌）的突变负荷整体水平不高，但它对ICIs药物的响应性却非常好，研究后发现，这可能是因为默克尔细胞癌通常是由病毒引起的，可能会因此激发强烈的免疫应答。相比之下，大部分结直肠癌类型都有中等突变负荷，但它对ICIs药物的响应性并不好，这可能是由于一些未知的原因引起的。但最终可能都可以用肿瘤产生的能被免疫系统识别的新生抗原来解释。