复杂表型的遗传相关性通常在
全基因组尺度
进行定义和
估计。然而，越来越多的研究发现，不同基因组区域可能对同一对
表型
产生方向
不定且
大小不一的遗传作用，仅依赖
表型之间
整体的
遗传相关性分析
，往往无法
准确描述表型之间的遗传关系
。
近年
来，基因组
局部遗传相关
性
分析工具
LAVA
【
1
】
等方法相继提出，尝试在基因组较小的区段范围内
分析表型之间
共
同的
遗传基础。然而，
以
LAVA为代表的
方法
存在问题和局
限：
首先，其敏感度过高，容易产生大量假阳性结果；其次
，因采用矩估计
（
Method of Moments）
方法
，
其统计学功效受限；再次
，
其基于模拟抽样进行统计推断
，
对计算资源消耗较大，不适合在大规模表型组分析中广泛
应用。
20
25
年
3
月
10
日，复旦大学
沈侠
团队在
Nature Genetics
杂志上发表了题为
An enhanced framework for local genetic correlation analysis
的
论文。
该研究
开发
了
分析基因组
局部遗传相关
性的
“局部高精度似然函数”方法
（
HDL-L
；
High-Definition Likelihood for Local）
，
将用于
分析
全基因组水平
遗传参数
的高精度似然函数
模型
【
2
】
（
High-Definition Likelihood, HDL）
扩展到基因组局部区段的分析中，显著提高了局部遗传相关
参数
估计
的
精准度和可
靠性。
更精细的局部遗传相关
性估计
遗传相关
性反映
的是全基因组
DNA变异在
两个或
多个性状上的协同作用机制。这种
“协同作用”
在基因组各区域并
不总是呈现
一致的
方向
——某些基因
组
区域可能对两种表型产生
相同方向的
影响，另一些区域则可能表现
方向不一致的
调控。传统的全
基因组遗传相关性估
计只能得到一个单一的相关系数，往往忽视了这类基因组局部差异的存在，使许多细节
“湮没”在整体结果之中。
此次发布的
HDL-L方法
在分析中
，
可以将
基因组划分为多个相互
之间相对独
立的区块，并利用
极
大似然
估计
（
Maximum Likelihood Estimation
）
实现对每个区块内
遗传率
（
Heritability
）
和
遗传协方差
（
Genetic Covariance
）
的
准确评估。
模拟研究表明，较之于当前主流的
LAVA方法，HDL-L在两大方面表现突出：
1.
估计
精度显著提升
：
在估计每个区块的遗传率与遗传协方差时，
HDL-L不仅系统偏差更低，且总体均方误差
（
Mean Squared Error
）
减少幅度可达数倍
，使得对
局部遗传相关
性估计的标准误
（
Standard
Error
）
更小
，能更好地反映
两个
表型在基因组不同
区段
内的共
同
遗传结构。
2.
大幅降低假阳性率
：
研究发现，
LAVA在统计推断方面
存在
明显
偏差，容易报告
实际
并不存在的遗传
相关性
信号。
HDL-L基于全似然函数
（
Full Likelihood）
进行
统计
推断，并结合似然比检验
（
Likelihood Ratio Test）
计算
p
值与置信区间，在确保统计
功效
的同时，更有效地抑制假阳性结果。
此外
，
HDL-L还展现出了
出色的
计算效率。在涉及数百万位点的
全基因组关联概括统计量
（
Genome-Wide Association Summary Statistics
）
数据上，对全基因组
2000多个
区段
进行
估计时，其整体运算时间约为
LAVA
的
1/15，为今后大规模表型
组
研究提供
了
基础
。
在
真实数据
中的应用
研究团队采用
UK Biobank
中
的
30
个
性状
（
包括
行为、疾病风险与人体测量指标等）
，分别运用
HDL-L和LAVA进行局部遗传相关分析。结果显示，HDL-L共鉴定出了109
个
显著的局部遗传相关信号，而
LAVA给出了更多但可疑性较高的结果。通过与
