进展 | JACC：新型长效PCSK9i瑞卡西单抗—给药48周后仍有降脂效果：REMAIN-2试验

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目前，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是全球范围内导致发病和死亡的主要原因，而高胆固醇血症，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的升高，是ASCVD的关键危险因素。尽管他汀类药物作为一线治疗在降低LDL-C方面取得了显著成效，但部分患者仍未达到目标水平，尤其是ASCVD中高风险人群。为进一步降低心血管风险，指南建议在他汀基础上添加非他汀类降脂药物，包括胆固醇吸收抑制剂和PCSK9抑制剂。然而，现有的PCSK9单克隆抗体需要频繁给药，可能影响患者的依从性。近期，JACC杂志发表了一项研究，探讨了新型长效PCSK9抑制剂瑞卡西单抗的疗效和安全性。一起来看看吧！

研究背景

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是全球发病率和死亡率的主要原因。血脂异常，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高，是ASCVD的主要危险因素。降低LDL-C是高胆固醇血症管理和ASCVD预防的主要目标，每降低1mmol/L的LDL-C，可显著减少20%的ASCVD风险。

他汀类药物是治疗高胆固醇血症的一线药物。然而，尽管使用了他汀类药物，许多患者，特别是中高ASCVD风险患者，仍未能达到LDL-C的目标值。为了降低这类患者的残余心血管风险，美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）和欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会（ESC/EAS）指南建议添加非他汀类降脂药物，如胆固醇吸收抑制剂或PCSK9抑制剂。

胆固醇吸收抑制剂（如依折麦布）可进一步降低LDL-C水平约13%-20%。另外，两种已获批准的抗PCSK9单克隆抗体（mAbs）（阿利西尤单抗和依洛尤单抗），在与他汀联合使用时，可显著降低LDL-C和心血管事件风险。然而，这些药物需要较频繁的给药（每两周或每月），可能会影响真实世界中的依从性。一项大规模纵向分析显示，仅约一半患者在治疗开始三年后仍坚持使用PCSK9抑制剂。

瑞卡西单抗（SHR-1209）是一种新型人源化IgG1单克隆抗体，能够靶向选择PCSK9。它在Fc区域含有YTE突变，这一设计提高了对新生儿Fc受体的亲和力，降低了抗体的代谢分解速率，从而赋予瑞卡西单抗长效特性。

在1b/2期试验中，瑞卡西单抗的半衰期（18.6-27.4天）长于阿利西尤单抗和依洛尤单抗（11-17天）。瑞卡西单抗作为他汀治疗的补充，显示出显著的LDL-C降低效果（52.8%-59.5%，根据选定的给药方案），给药间隔最长可达12周。此外，瑞卡西单抗联合他汀治疗在16-24周的安全性可接受。

本研究为REMAIN-2（瑞卡西单抗联合他汀治疗非家族性高胆固醇血症）3期试验，旨在评估瑞卡西单抗作为稳定他汀治疗补充方案，在非家族性高胆固醇血症患者中48周的疗效和安全性。

研究方法

REMAIN-2是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期试验。在试验的导入期，患者接受至少4周的中等或高强度稳定他汀治疗，联合或不联合胆固醇吸收抑制剂（如依折麦布）或非诺贝特。

符合以下条件的患者被随机分组：

• LDL-C水平≥1.8mmol/L（伴有动脉粥样硬化性心血管疾病[ASCVD]）；

• LDL-C水平≥2.6mmol/L（不伴有ASCVD）。

患者被分配接受以下方案（2:2:2:1:1:1）：

• 瑞卡西单抗150mg每4周（Q4W）；

• 瑞卡西单抗300mg每8周（Q8W）；

• 瑞卡西单抗450mg每12周（Q12W）；

• 安慰剂注射（Q4W、Q8W或Q12W），持续48周。

主要疗效结局：基线至第24周LDL-C百分比变化。

研究结果

共有689名患者（平均年龄55.8岁；男性占64.4%；ASCVD病史占69.5%；联合使用依折麦布的占11.2%；基线LDL-C均值为2.8mmol/L）被随机分配到不同治疗组。

从基线到第24周，瑞卡西单抗治疗组与安慰剂组相比，LDL-C的百分比变化更大（P<0.0001）：

• 瑞卡西单抗150mg Q4W组：最小二乘均值差为−62.2%（95%CI：−67.0%至−57.4%）；

• 瑞卡西单抗300mg Q8W组：最小二乘均值差为−59.7%（95%CI：−65.0%至−54.4%）；

• 瑞卡西单抗450mg Q12W组：最小二乘均值差为−53.4%（95%CI：−58.7%至−48.2%）。

图1：低密度脂蛋白胆固醇水平从基线到第48周的变化百分比

瑞卡西单抗降低LDL-C的效果在第48周持续保持。包括非高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和脂蛋白(a)在内的次要脂质变量，在瑞卡西单抗组中也显示出显著改善。

治疗期间，在瑞卡西单抗组和安慰剂组之间，与治疗相关的不良事件发生率（28.5%vs.26.6%）和严重治疗相关不良事件发生率（0.4%vs.0.4%）均保持较低水平。

研究结论

瑞卡西单抗作为稳定他汀治疗的补充，在第24周显著降低LDL-C水平，并在第48周能继续保持效果。对于非家族性高胆固醇血症患者，该药物提供了一种新型治疗选择，给药间隔最长可达12周。

来源： Recaticimab as Add-On Therapy to Statins for Nonfamilial Hypercholesterolemia: The Randomized, Phase 3 REMAIN-2 Trial. J Am Coll Cardiol. 2024 ;84(20):2037-2047. DOI: 10.1016/j.jacc.2024.09.012.

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