关键解谜线索：1个基因里的8个自闭症关联突变

科学家们在单个基因里找到了一个与自闭症相关的热点。通过比对成千上的自闭症基因组数据，南加州大学的一个跨学科团队追踪到TRIO基因的编码蛋白，该蛋白负责影响脑细胞发育和细胞间的关联强度。

在Trio蛋白的一个小区域里集中了8个自闭症相关突变。儿童早期大脑发育的蛋白质功能变化就像高速公路上的任性司机，容易引发连环“车祸”，阻碍大脑细胞之间的联系，从而抑制大脑储存和处理信息的能力。

“我从未见过自闭症相关突变如此密集地出现在一个狭小区域，”文章通讯作者神经生物学家Bruce Herring说。“这种事件发生的概率大概是1:1.8×10^9，我们无比确信这块区域对自闭症发展绝对很重要。”

“许多基因都曾被认为与自闭症有牵连，”Herring说。“我想知道这些基因有什么共同点？所以我们正在寻找最终导致紊乱的融合点。”最新研究结果发表在9月19日的《Nature Communications》。

大量基因组信息

Herring实验室探讨了神经可塑性的分子机制，以及这些机制的破坏将如何导致神经发育和精神疾病。他们调查了4890名自闭症患者的基因组，通过数据筛选寻找具有重要作用的基因突变。“TRIO的可疑性很高，”Herring说。

在TRIO基因的GEF1/DH1结构域内有8个自闭症相关突变。该区域编码的结构能开启大脑连接支架组成蛋白“Rac1蛋白”。

正常大脑，GEF1/DH1结构域与Rac1结合然后激活后者，促进支架微丝生长。

大多数自闭症相关突变，Trio蛋白激活Rac1的能力都受到抑制，导致支架断裂，大脑链接削弱，大脑细胞沟通障碍。

Trio内部功能不平衡

以前的自闭症研究鉴定了各种各样大脑细胞连接问题。某些情况脑细胞之间连接比正常大脑弱，另一些情况似乎过强。

Herring说：“Trio内部的大部分突变让蛋白质变得薄弱，导致脑细胞之间的联系减弱。然而，有一例智力严重受损的自闭症患者的一种突变令人吃惊的强化了Trio。当把这种突变放入脑细胞后，造成了脑细胞之间产生过多连接。”

脑细胞的较弱或较强联系是导致自闭症相关疾病发展的原因吗 ？

“我并不这么认为。脑细胞之间的连接强度对大脑正常发育至关重要，人类大脑必须具有可塑性，但这些突变让脑细胞偏离了原本的弹性，妨碍了大脑适应需求的能力，”Herring说。“所以我们认为，在儿童大脑发育的特定阶段，当大脑试图建立恰当连接和正确回路时，这些突变降低了它们的可变能力，最终导致了自闭症谱系障碍的发展。”

自闭症和精神分裂症的潜在联系

TRIO有一个姐妹基因，名叫KALRN。这两个基因归属于同一个信号通路，而且非常相似。

精神分裂症与KALRN突变有关，但自闭症谱系障碍与之无关。

“我们认为这两个基因的关键区别在于‘何时活动’，”Herring说。“TRIO基因在个体幼年期活跃，KALRN基因直到青春期才被开启。”

“如果在幼年期通过突变TRIO打扰脑细胞信号通路，就会导致自闭症，但是KALRN突变只在青少年时期干扰信号通路，此时的大脑已经发育得更加完善。这解释了为什么自闭症症状发生在幼儿身上，精神分裂症症状出现在青春期。”

Herring团队希望这些新发现对开发更有效的自闭症谱系障碍和精神分裂症治疗策略能有帮助。