2024年欧洲肺癌大会 (ELCC) 于3月20日-23日在布拉格召开，3月20日Mini Oral专场中，中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院张永昌教授带来了赛沃替尼一线、后线治疗MET ex14突变局部晚期或转移性NSCLC的IIIb期确证性研究的最终结果（NCT04923945，摘要号1MO），为MET ex14突变NSCLC一线及后线靶向治疗带来临床信心
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。「肿瘤资讯」特邀
四川省肿瘤医院李娟教授
对研究进行点评与解析。
四川省肿瘤医院肿瘤内科 副主任
美国梅奥诊所 访问学者
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会 理事
中国抗癌协会医学伦理学专委会 委员
四川省抗癌协会老年肿瘤治疗专委会 主任委员
四川省抗癌协会小细胞肺癌专委会 候任主任委员
四川省医学会循证医学专委会 副主任委员
四川省女医师协会肿瘤学专委会 副主任委员
四川省医师协会药物临床试验研究者分会 副会长
四川省抗癌协会肺癌专委会 常务委员
四川省医促会肿瘤学MDT专委会 常务委员
赛沃替尼一线与后线治疗METex14跳突晚期肺癌IIIb期研究最终分析结果重磅公布
研究纳入未接受过MET抑制剂、既往其他治疗初治或接受过≥2线治疗的晚期/转移性MET ex14突变NSCLC患者，接受赛沃替尼600mg（≥50kg）或400mg（<50kg）治疗（QD）。主要终点是独立评审委员会（IRC）根据RECIST 1.1评估的客观缓解率（ORR）。次要终点为研究者评估的ORR、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、安全性和耐受性。
图. 赛沃替尼IIIb期研究设计
疗效分析一线ORR 62.1%，DCR 92.0%；后线ORR 39.2%，DCR 92.4%
数据截至2023年10月20日，大多为老年、ECOG PS=1的Ⅳ期患者。
IRC评估的初治患者（n=87；中位年龄：70岁；脑转移：11.5%）ORR为62.1%，DCR为92.0%；
mPFS为13.7个月。经治患者（
n
=79；中位年龄：68.8岁；脑转移：26.6%）ORR为39.2%，DCR为92.4%；mPFS为11.0个月。
初治患者mOS未达到，经治患者mOS未成熟。初治患者12个月和24个月OS率分别为78.2%和57.1%，经治患者12个月和24个月OS率分别为70.2%和38.1%。研究者评估的疗效与IRC评估的相近。
图 IRC评估的全分析集（FAS）最终疗效结果
表. 疗效结果
与研究药物相关的治疗相关不良事件（TRAE）中，100例患者（60.2%）发生了3级及以上不良反应。最常见的（≥5%）是肝功能异常（16.9%）、丙氨酸氨基转移酶升高（14.5%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（12.0%）等。
图 安全性结果
METex14跳跃突变NSCLC以老年患者居多，大部分为腺癌。临床上推荐所有晚期NSCLC患者进行MET突变检测，以识别靶点、指导靶向治疗应用，目前的临床数据显示MET抑制剂疗效良好，可以优先采用。尽管MET 14外显子跳突的PD-L1阳性及高表达比例高，但通常肿瘤突变负荷低，化疗、免疫治疗等其他疗法作用有限，脑转移人群中亦是如此
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。
因此，对初治MET突变NSCLC，一线治疗应给予最优选治疗，有助于患者长期的疾病缓解和生存获益。本研究中赛沃替尼的疗效结果与此前特泊替尼、Capmatinib的类似。对EGFR TKI经治耐药的患者，其耐药机制包括各种不同的类型，MET突变是耐药最重要的生物标志物之一，但其异质性很大
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。值得注意的是，在本次公布的IIIb期研究中，赛沃替尼治疗初治和经治患者的PFS数据接近（13.7个月 vs 11.0个月），可能需要进一步分析入组患者的组织学、经治模式差异、共突变等因素。
MET突变是EGFR TKI耐药最常见的异常通路，大多为MET扩增。对EGFR TKI耐药患者，除化疗外，临床上通常采用赛沃替尼等MET TKI单药或联合奥希替尼方案。一项中国MET突变真实世界研究数据
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表明，在EGFR TKI耐药后MET扩增患者中（
n
=57），赛沃替尼联合奥希替尼和化疗组的ORR分别为43.8%和14.2%。
表 原发性与继发性MET突变患者ORR结果
此前赛沃替尼联合奥希替尼治疗EGFR TKI耐药后发生MET扩增而进展人群的Ib/II期扩展性多队列TATTON研究
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初步证实了赛沃替尼联合奥希替尼治疗EGFR TKI耐药后伴MET扩增患者的疗效和安全性。INSIGHT 2研究
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在2023 世界肺癌大会（WCLC）大会上公布的数据进一步证实，MET TKI+奥希替尼方案可在一线奥希替尼耐药后合并MET扩增局晚期或转移性NSCLC患者中获得卓越疗效，研究中ORR高达50%，mDoR为8.5个月，mPFS为5.6个月，这一结果对一线奥希替尼治疗耐药的患者来说无疑是具有重要临床意义的，研究进一步证实了MET TKI联合奥希替尼方案的广阔应用前景。
图. INSIGHT 2研究MET扩增患者疗效（IRC）
