「​免疫治疗」MMR 和 MSI 也可以预测免疫治疗临床获益

点击 “普瑞基准” 关注我们

关于目前研究较多的几个 bio-marker 之前已经给大家介绍了 TMB （ Tumor Mutation Burden， 肿瘤突变负荷 ） 和 肿瘤新抗原 （Tumor Neoantigen），这一周就来给大家说说 MMR （ Mismatch-repair ， 错配修复 ）和 MSI （ Microsatellite Instability , 微卫星不稳定性 ）。

之前都是一次说一个 bio-marker，这一次为什么同时说两个呢？

我们听基哥慢慢说。

首先，MMR 和 MSI 分别是什么？

MMR （ Mismatch-repair ， 错配修复 ）是 DNA 复制后的一种修复机制，可以维持 DNA 复制的准确度，控制基因变异。 错配修复（ MMR ）蛋白可以校正新复制的 DNA 链，避免碱基配对错误和在 DNA 复制过程中由于模板链滑动发生的核苷酸小片段缺失或插入。复制错误被发现时， MMR 蛋白会删除不正确核苷酸，同时修复因核苷酸缺失产生的空位。 除此之外，哺乳动物中的 DNA 修复机制还包括核苷酸切除修复、碱基切除修复和重组修复等。

而 MSI （ Microsatellite Instability , 微卫星不稳定性 ），是指在细胞中某一微卫星由于重复单位的插入或缺失而造成的微卫星长度的改变，出现新的微卫星等位基因现象。

这两者之间有什么关系？

由于微卫星的重复特性，其在 DNA 复制过程中固有不稳定性。在正常细胞中完整 DNA 错配修复系统可以快速修正这类错误，从而保持微卫星的长度不变。然而，在肿瘤细胞中， 主要的 MMR 蛋白突变可能导致 DNA 错误积累，使后续 DNA 复制周期复杂。 与正常组织相比，肿瘤组织中 主要的 MMR 蛋白突变 导致 重复单位插入或缺失，从而微卫星长度发生改变，表现为 MSI 。

MMR 和 MSI 在肿瘤免疫治疗的研究中有什么表现？

《新英格兰医学杂志》 2015 年发表了一项重要研究。该研究由约翰霍普金斯大学 Luis Diaz 博士和 Bert Vogelstein 博士的团队领导。研究证明免疫检查点抑制剂对结直肠癌患者的一个亚型有疗效。

研究者招募了 41 位 dMMR（错配修复缺失） 和 pMMR （ 无错配修复缺失 ）的结直肠癌患者，以及一些 dMMR 的其它癌种患者，并对患者进行每两周一次的抗 PD-1 （免疫检查点抑制剂， Pembrolizumab ）治疗，结果显示， 与 pMMR 结直肠癌患者相比， dMMR 患者的 PFS（ Progression Free Survival， 无进展生存期） 和 OS（Overall Survival， 总生存期）相对较长，对治疗的 响应率较高。

图片来源： N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2509-20. doi: 10.1056/NEJMoa1500596. Epub 2015 May 30.

另外， 研究者在研究进行前检测了不同癌种的突变率。研究显示，常规散发性结直肠癌 pMMR 患者的平均突变数是 70-75 ，而 dMMR 的平均突变数是 1300-1500 。这可能提示了 MMR 与 TMB 之间也有某种关联，但这需要更多的研究来证明。

Toh JW 2016 年发表于 Clinical Colorectal Cancer 杂志的一篇综述，总结了结直肠癌免疫治疗的 8 个临床试验，其中包括 5 个评估 PD-1/PD-L1 抑制剂和 3 个包含 PD-1/PD-L1 抑制剂的临床试验。在这篇综述提到的几个试验中，相比 MSS （ Microsatellite Stable，微卫星稳定 ）的患者， MSI-H（ High-level Microsatellite Instability，微卫星高度不稳定 ）患者受益更加明显。

综上 ： MMR 和 MSI 状态可预测 免疫检查点阻断剂治疗的临床获益。

参考文献：

• N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2509-20. doi: 10.1056/NEJMoa1500596. Epub 2015 May 30.

• Clin Colorectal Cancer. 2016 Dec;15(4):285-291. doi: 10.1016/j.clcc.2016.07.007. Epub 2016 Jul 22.

• Curr Colorectal Cancer Rep. 2017 Feb;13(1):73-80. doi: 10.1007/s11888-017-0352-y. Epub 2017 Feb 2.

附-名词解释：

微卫星（ microsatallite, MS ）是 DNA 基因组中小于 10 个核苷酸的简单重复序列，随机均匀分布于人类基因组的内含子、间隔区、外显子及调控区，核心序列为 1~6bp ，重复次数不超过 60 次，片段长度通常小于 350bp 。