沉寂大半年之后，“测序反应通用试剂盒”的身份，终于在某种程度上得以明确。
3 月 12 日，国家药监局公开征求《
二代基因测序
相关体外诊断试剂
分类界定
指导原则（征求意见稿）》意见：
其中提及，
“
测序反应通用试剂单元不应参与文库构建功能
... 属于通用辅助试剂，
按照
第一类
医疗器械管理
。”
尽管只是意见征集阶段，这也让很多企业松了一口气：
“还可以按 I 类，还只是备案。”
之前传闻的，要“与建库试剂作为同一注册单元、III 类管控”，在本次文件中也得到某种印证：
但意见稿中，只是“鼓励”，并非“强制”。
这种弹性表述，侧面也体现了监管部门在当下各种实际情况下的两难：
“既要严监管，控风险、堵漏洞；又要考虑当下产业发展的实际情况。”
一个普通的测序反应通用试剂盒，
何以这么难管？
是的，因为，总有人擦边。
01
关于“测序反应通用试剂盒”的来龙去脉
江湖老粉都知道，我们曾系统整理过该事件：
详见：
消失的“测序反应通用试剂盒”，347款产品何去何从？
2014年1月，国家药监首次对二代测序产品进行分类界定，测序反应通用试剂盒作为
I 类
管理。
2023年，国家药监公开征集
《体外诊断试剂分类目录（意见征集稿）》，
测序反应通用试剂盒仍作为
I 类
管理。
2024年5月，
国家药监印发正式版《体外诊断试剂分类目录》，“测序反应通用试剂盒”在正式目录中
“神秘消失”
。
取而代之的是下面的表述：
（八）按照第一类管理的
反应体系通用试剂
，... 如
基因测序反应试剂盒
、质谱检测试剂等，
不能拆分成多种组分后单独注册/备案
。
测序反应通用试剂盒将会如何管控，成为业界谜题。
这一下就按住了“测序反应通用试剂盒”I 类备案的狂奔之路。
按
前述统计
，2014 年到 2024 年，共计有 347 款测序反应通用试剂盒完成备案；而新版目录发布后，仅有不到 10 款试剂盒拿到备案证。
按时间线，梳理整个事件的来龙去脉：
意见征集稿，说了什么？
按药监局最新版《体外诊断试剂分类目录》之二十一条规定：
原已注册或备案的产品未纳入《分类目录》的，申请人应当按照医疗器械分类界定工作有关要求
申请分类界定
，并根据分类界定结果依照有关规定申请注册或办理备案。
即，
“未上目录”的测序反应通用试剂盒，以前直接按 I 类备案的，现在必须由申请人申请分类界定。
这就是刚刚
分类界定
下的产物：
但对于更多的地方局，对该产品如何进行分类界定，标准不一，
并没有明确指导文件。
企业在申报时，一来困惑，二来多了分类界定环节，流程繁琐、周期变长。
本篇的指导原则，正是在这样的背景下出来：
“
指导二代基因测序相关体外诊断试剂
管理属性
和
管理类别
判定。
”
其中，指导原则明确了二代基因测序的内涵：
（也即，长读长测序相关试剂的注册申报，并不能按该指导原则进行。
）
在
管理类别的界定
上，文件将二代基因测序相关IVD试剂，划分为
3 个独立单元
：
根据产品风险程度、实现功能、技术特征、结构组成，
（1）
核酸提取纯化试剂，属于
样本处理
用产品，按照
I 类
医疗器械管理。
（2）
文库构建试剂，包含靶标特异性引物/探针，决定检测的准确性、特异性等，
具有明确临床用途
，按照
III 类
医疗器械管理。
其中，特别提到：
该类试剂应实现完整的文库构建功能，
不应拆分为多种组分申报
。
即，不可将文库构建试剂的相关组分，拆并入测序反应通用试剂盒等进行注册。
（3）
测序反应通用试剂，
首先明确了其内涵，
“测序反应通用试剂，是在
特定
二代基因测序平台使用，实现测序反应光电信号采集、获取文库样本序列信息的试剂。”
特定二代基因测序平台包括哪些呢？
文件中也给出了不同技术平台的指引，即现有的各种二代测序厂家的平台
（括号内为编者注）
：
-
可逆末端终止测序法（如 illumina、真迈、赛陆等，及其OEM合作方）
-
联合探针锚定聚合测序法（华大智造，及其OEM合作方）
-
半导体测序法（ThermoFisher，及其 OEM合作方）
-
焦磷酸测序法（武汉菲思特等）
-
荧光发生测序法（赛纳生物）
其中重点强调：
测序反应通用试剂单元，
不应参与文库构建功能
。
如果从试剂组分上切割，则应不含靶标特异性引物/探针、通用接头及其他文库构建试剂组分。
针对不同原理平台进一步明确，
测序前必要预处理环节的试剂组分可包含于测序反应通用试剂中
，这包括：
-
基于可逆末端终止测序法的核酸变性与桥式PCR试剂、
-
基于联合探针锚定聚合测序法的环化与DNB制备试剂、
-
基于半导体测序法的乳液PCR与测序微球富集装载试剂。
03
严监管下的“适当弹性”
在文件“有关要求”中，重点是这段话：
这段话是对前文的再次补充。
即，
企业可以把“建库试剂+测序反应通用试剂”打包一起作为 III 类注册，也可以把测序反应通用试剂盒按 I 类单独备案。
但，药监倾向于严监管，鼓励企业将其打包一起按 III 类注册。
但考虑到现实情况，监管依然预留了口子：
企业如仍按 I 类备案时，应将建库试剂、测序反应通用试剂
切割清晰，给出理由
。
（言外之意，不能将建库试剂组分，当作测序反应通用试剂盒备案。）
文件中，还有一个变化：
测序反应通用试剂备案时，须适配有证的测序仪，并明确测序品牌、型号。
按文本表述，测序仪证需先行，通用试剂盒备案后行。
兜兜转转，药监又把“主动权”交给了企业。
“最好合并成 III 类。
可以 I 类，可以备案。
但不许混淆，不许将 III 类擦边为 I 类。”
与大半年前相比，好像一切都没变，但一切已经变了。
药监的信号很明确，能够严监管，但考虑了产业现状，给了空间，堵了一部分擦边的漏洞。
（尽管有朋友认为，针对擦边的监管，在实操中仍有相当的难度。）
从监管的角度，这种“合并申报”，把试剂、测序所有核心环节绑在一起，确实降低了“
建库与测序环节多种组配
”所带来的风险；
从企业的角度，“
分开申报”，未来“分开管理
”，则为实际使用提供了更多的灵活性。
尤其，
在年初因美纳事件以后，基于因美纳及其OEM测序仪注册申报的建库试剂盒，如有增加国产适配机型的机会，这种“分开管理”的模式，则为这种机会实施提供了更多可能
性
。
最终的正式稿会如何修改？
一起期待。
（本文撰写中，得到部分朋友指点，一并感谢。理解有误的地方，请朋友们留言指出。）
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