盘点NASH领域临床III期失败的3款药物！

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注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准； 本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。 任何文章转载需得到授权。

近日，FDA批准了首款NASH药物 Rezdiffra （ Resmetirom ） ，用于与饮食和运动联合，治疗患有非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎 （NASH） 伴中度至晚期肝纤维化 （F2至F3期） 的成人患者。

在通往NASH成功之路上，不是所有药物都一帆风顺。有三款药物接近成功却最终失败，让人唏嘘不已。接下来小编带大家盘点一下这三款药物。

Obeticholic acid （奥贝胆酸） 是一款Farnesoid X receptor agonist （法尼醇X受体） 激动剂药物，来自于美国公司Intercept Pharmaceuticals Inc，2016年首次在美国上市，可联合熊去氧胆酸用于对熊去氧胆酸反应不足的 原发性胆汁性胆管炎 (PBC) 成人患者，或作为单药疗法用于对熊去氧胆酸不耐受的原发性胆汁性胆管炎 (PBC) 成人患者。

Obeticholic acid 是NASH适应症领域第一个进入临床三期的药物，但是上市之路并未一帆风顺。2019年9月， Intercept 递交NASH适应症上市申请，此次上市申请主要是基于III期REGENERATE研究的两次期中分析数据。2020年6月，FDA暂时拒绝了 Obeticholic acid 该适应症的上市申请并指出，根据FDA目前为止审查的数据，基于替代组织病理学终点的潜在益处仍不确定，没有充分证据能够支持 Obeticholic acid 被批准用于该适应症。FDA建议Intercept继续提交额外证据以证明其有效性和安全性，并且继续进行针对 Obeticholic acid 的长期研究。

图来自于Intercept Pharmaceuticals Inc官网

2022年7月，Intercept公布了REGENERATE研究中第一个主要终点的第二次期中分析数据。结果显示，接受 Obeticholic acid （25mg，每日1次） 治疗18个月时有22.4%的患者实现了纤维化程度至少改善1级且未出现NASH恶化，而安慰剂组达到该指标的患者只有9.6% （p<0.0001） 。10mg Obeticholic acid 组的数据与安慰剂组没有统计学差异。肝脏组织学的改善只是REGENERATE研究2个主要终点之一。

图来自于Intercept Pharmaceuticals Inc官网

2023年5月19日，FDA就 Obeticholic acid 召开了胃肠药物咨询委员会。专家就Obeticholic acid治疗NASH适应症进行了投票，结果为12人反对，2人支持，2人弃权。专家委员会认为， Obeticholic acid 的临床试验使用了替代终点，而且 Obeticholic acid 还有引起药物性肝损伤的风险。因此，此次FDA在CRL中提出需要完成长期随访的成功临床数据。

2023年6月22日， Intercept决定停止NASH领域所有投资，重新聚焦到罕见病和感染性肝病领域。

图来自于Intercept Pharmaceuticals Inc官网

Elafibranor 是由法国公司 Genfit 开发的一款PPARα/δb为靶点的小分子激动剂。2014 年 2 月，FDA 批准 Elafibranor 用于治疗 NASH 的快速通道资格；2019 年 4 月， Elafibranor 被美国 FDA 认证为治疗 原发性胆管炎 （PBC） 的突破性疗法。

2020年5月，GENFIT公布了 Elafibranor 治疗成人NASH临床三期试验 （RESOLVE-IT） 中期分析结果： Elafibranor 对NASH消退的主要终点无显著的统计学影响。

图来自于Genfit官网

RESOLVE-IT III期试验评估了1070例经生物标志物证实的NASH患者 (定义为NAS≥4，纤维化2期或3期) 。患者按2:1随机分配，接受每日一次120mg Elafibranor或安慰剂。在第72周进行随访肝活检以评估组织学终点 (NASH的缓解伴随无纤维化恶化或至少一个阶段的纤维化改善) 。结果显示，接受 Elafibranor 治疗的人群NASH的缓解伴随无纤维化恶化比例 （关键主要终点） 为19.2%，安慰剂为14.7%，无统计学差异 （p=0.0659） 。

在关键的次要终点上， Elafibranor 治疗组和安慰剂也没有显著差异，包括至少一个阶段的纤维化改善和代谢参数的变化 (包括甘油三酯、非HDL胆固醇、HDL胆固醇、LDL胆固醇、非糖尿病患者的HOMA-IR和糖尿病患者的HbA1c) 。

图来自于Genfit官网

目前，因试验未到临床主要终点，Genfit已经停止 Elafibranor 针对NASH适应证的临床试验，其治疗原发性胆汁性肝硬化 （PBC） 的临床开发仍在进行中。

Selonsertib 是Gilead开发的一款ASK1抑制剂。2019年2月，吉利德宣布Selonsertib用于治疗NASH 所致的代偿性肝硬化 （F4） 患者的3期临床试验 （STELLAR-4） 未达到主要终点。随后2019年4月，吉利德又宣布Selonsertib在另一个3期临床试验 （STELLAR-3） 也未达到48周的主要终点。

图来自于Gilead官网

STELLAR-4中，在接受研究的877名入组患者中，14.4% (p=0.56) 接受selonsertib 18 mg治疗的患者和12.5% (p= 1.00) 接受selonsertib 6 mg治疗的患者在48周治疗后，实现大于等于1期纤维化改善且NASH无恶化，接受安慰剂的患者为12.8%，两个治疗组与安慰剂组相比均无统计学差异。

图来自于Gilead官网