对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经成为一线标准治疗方案，能够大幅延长患者生存预后
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。然而HR+/HER2-晚期乳腺癌患者内分泌治疗耐药后的治疗选择有限，临床上亟需新的治疗策略来打破这一困境。Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）作为一种靶向TROP2的抗体药物偶联物（ADC），为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了新的希望。基于关键性III期临床研究TROPION-Breast01的优秀结果，2024年3月16日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）已正式受理Dato-DXd用于治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的适应症申请。
值此契机，肿瘤资讯特邀
中国医学科学院肿瘤医院内科李俏教授
深入解读TROPION-Breast01研究亮点，并剖析Dato-DXd在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中的应用前景，以期为临床治疗带来新的启示。
中国医学科学院肿瘤医院内科
中国研究型医院学会乳腺专业委员会青委副主委
中国初级卫生保健基金会乳腺专委会常委兼秘书长
北京乳腺病防治学会健康管理专委会秘书长
北京健康促进会乳腺癌防治专家委员会主任委员
北京乳腺病防治学会青年学术委员会副主委
北京中西医慢病防治促进会乳腺癌整合防治专委会常委兼青委主委
JCO中文版、CANCER中文版、《中华乳腺病杂志（电子版）》、《临床与病理杂志》、《中国医学前沿杂志》编委
匠心独具！创新结构奠定Dato-DXd优异疗效及良好安全性之基础
滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）是一种主要在上皮细胞中表达的跨膜糖蛋白，并且与肿瘤进展和不良预后相关
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。Trop-2在多种实体瘤中高表达，其中在乳腺癌中，Trop-2 中高表达患者比例约为 78%
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。目前，Trop-2已经成为乳腺癌领域ADC研发的重要靶点。
Dato-DXd是一种靶向Trop-2的 ADC药物，由人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体和有效载荷强效拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd，通过稳定的四肽可裂解连接子偶联而成。其结构设计独具匠心：载药DXd抗肿瘤活性高，药物抗体比（DAR）优化至4:1，以更好地平衡疗效和毒性；采用具有高度稳定性的四肽可裂解连接子，避免载荷提前脱落，从而保证治疗的安全性；此外，Dato-DXd还具有旁观者抗肿瘤效应，能够对邻近肿瘤细胞产生杀伤作用
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Dato-DXd的创新结构设计和独特作用机制铸就了其优异的疗效和良好的安全性。TROPION-PanTumor01研究的初步成果揭示了Dato-DXd在内分泌治疗耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌中的应用潜力
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，而随后的III期TROPION-Breast01研究更是进一步证实了其疗效和安全性
[7,8]
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Dato-DXd治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌，平衡疗效、安全性和生活质量的良好选择
TROPION-Breast01是一项全球、随机、多中心、开放标签的Ⅲ期临床研究，旨在评估Dato-DXd对比研究者选择的化疗（ICC，包括艾日布林、卡培他滨、长春瑞滨或吉西他滨）在既往接受过1-2线化疗、内分泌治疗后进展或不适合内分泌治疗的不可手术切除或转移性HR+/HER2低表达或阴性（IHC 0，1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌患者中的疗效和安全性
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研究共纳入732例患者，按1:1随机分配至Dato-DXd组（n=365）和ICC组（n=367），直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。截至2023年7月17日，Dato-DXd组和ICC组中分别有93例和39例患者仍在接受治疗
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图1：TROPION-Breast01研究设计
在备受瞩目的2023欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，TROPION-Breast01研究的初步成果首次亮相，并引起了广泛关注。与ICC组相比，Dato-DXd组盲态独立评审中心（BICR）评估的无进展生存期（PFS）显著改善（6.9个月 vs 4.9个月，HR=0.63，95%CI 0.52-0.76，P＜0.0001）；尽管总生存期（OS）尚不成熟，但Dato-DXd组已显示出获益趋势（HR=0.84，95% CI 0.62-1.14）；此外，Dato-DXd组在短期疗效方面也表现突出，客观缓解率（ORR）显著高于ICC组（36.4% vs 22.9%）
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在随后召开的第46届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，TROPION-Breast01研究的最新成果得以更新和进一步确认。这些结果表明，Dato-DXd在治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌方面具有优异的疗效和良好的安全性，并能够改善患者的生活质量
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具体而言，在疗效方面，Dato-DXd组不仅BICR评估的中位PFS得到了显著改善，同时研究者评估的中位PFS也显著优于ICC组（6.9个月 vs 4.5个月，HR=0.64，95%CI 0.53-0.76）。而且，亚组分析显示，无论转移后前线治疗线数（1线 vs 2线）、前线CDK4/6抑制剂治疗持续时间（≤12个月 vs. >12个月）、转移前内分泌治疗时间（<6个月 vs. ≥6个月）、是否有脑转移，Dato-DXd组PFS均显著优于ICC组
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图2：TROPION-Breast01研究PFS结果
另外，与ICC组相比，Dato-DXd组患者中位至首次后续治疗时间（TFST）明显更长（8.2个月 vs 5.0个月；HR=0.53；95%CI 0.45-0.64）。在Dato-DXd组和ICC组中，分别有53%（n=192）和67%（n=247）在研究治疗中断后接受了后续治疗，其中两组分别有4%（n=15）和14%（n=52）的患者接受其他ADC治疗（如德曲妥珠单抗、戈沙妥珠单抗）；45%（n=165）和51%（n=186）的患者接受化疗
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图3：TROPION-Breast01研究TFST结果
在安全性方面，Dato-DXd组≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率仅为ICC组的一半（21% vs 45%），且Dato-DXd组治疗相关减量、中断的比例均更低
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值得关注的是，与ICC组相比，Dato-DXd组患者至整体健康状况/生活质量恶化时间（TDD）得到延长
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图4：TROPION-Breast01整体健康状况/生活质量TDD结果
Dato-DXd突破HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌耐药治疗困境，为患者长生存带来新曙光
乳腺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤，其中HR+/HER2-乳腺癌约占全部乳腺癌的70%
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。尽管CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可以显著改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的预后，但耐药性问题依旧困扰着医生和患者。化疗被广泛用于内分泌耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗，但缓解率低、预后差并存在显著的药物毒性，包括骨髓抑制和外周神经病变，因此临床上迫切需要更加高效且安全的治疗方法。
