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师从药物递送泰斗，哈佛助理教授研发纳米“机器人”按需、精准治疗疾病

DeepTech深科技 · 公众号 · 科技媒体 · 2021-02-08 22:36

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“药物治疗的最理想目标，是既能治好病，又对人体没毒副作用。” 这既是哈佛大学医学院助理教授陶伟的科研目标，也是对病人用药效果的最大希冀。

正如他对《麻省理工科技评论》中国所说的那样，“ 持续、深入、细致、系统、实用和延伸，是我从事科学研究和技术开发工作的六个重要准则 。 ” 因此，在不同的求学和科研阶段，陶伟的研究项目始终聚焦在 “药物递送和纳米载体” 的设计和开发上。这是一项基于新型生物材料的研究，陶伟及其团队通过设计各类更为智能、精准和具备产业化前景的多功能药物载体，实现了在病灶部位 “按需” 释放药物分子，可控地上调或者下调目标蛋白的表达的目标。

他希望，并且也有信心，自己所从事的研究，在今后能够帮助肿瘤、心血管疾病、糖尿病、病毒、细菌感染等重大疾病患者的治疗，改善他们的健康状况。

作为一名生物医学工程研究员，陶伟具有材料科学、纳米技术和生物学等多学科背景。多年的学习和研究生涯，锻炼了他坚持不懈、刻苦奋斗的精神，培养了他科学家应具备的优秀品质，也做出了颇具意义的研究成果 —— 陶伟带领的研究团队主导开发了多种具有独特药物递送功能的智能载体系统。

陶伟和团队不仅开发了一系列包括二维纳米材料和高分子生物材料在内的新型材料库，还探索了它们的纳米生物交互作用机制，并将这些材料应用于广泛的生物医学领域，包括 RNA 治疗、肿瘤诊断和治疗、伤口愈合、心血管疾病、糖尿病治疗和病毒、细菌感染等。

同时他们研发了一系列程序化的刺激 - 响应纳米材料平台，这些平台能够主动靶向病灶部位、并且通过内在刺激或者外部刺激，实现精准地 “按需” 可控给药，帮助病人实现精准医疗和高效治疗的同时，减少药物毒副作用。

图｜《麻省理工科技评论》“35 岁以下科技创新 35 人” 2020 年中国区榜单入选者陶伟

功夫不负有心人，陶伟不仅在研究上取得优异成果，他还凭此成果， 成功入选《麻省理工科技评论》“35 岁以下科技创新 35 人”（Innovators Under 35）2020 年中国区榜单。

“生物医学工程，一个很酷的专业”

陶伟的本科专业是生物医学工程，这是一门年轻的交叉学科。当初在了解生物医学工程这个概念后，就觉得它很酷： “既能够以生物学科为出发点学到不同交叉学科的知识，又能造福人类健康，改善病人生活质量、推动社会经济的进步。我觉得这个专业很伟大，也很有潜力，我对它很感兴趣。 ”

于是，陶伟毫不犹豫地选择了生物医学工程专业。四年的本科学习让陶伟更了解这个专业，也初步确定了自己的研究方向。本科毕业后，陶伟选择以保送直博生的身份进入清华大学，他想要寻得 “源头活水”，也想要 “更上层楼”，所以他选择生物学专业继续深造。

陶伟在攻读博士生期间，得到了短期访学基金的资助。凭此，他赴哈佛大学进行了为期 6 个月的访学。这段难得的经历，有幸让陶伟接触到了哈佛大学医学院的 Omid C. Farokhzad 教授和麻省理工学院的 Robert Langer 教授，了解到他们在药物传递系统、生物材料、纳米技术、组织工程和再生医学等领域进行的各类前沿研究工作。

“令我最印象深刻的是，他们所研发的各类药物递送技术能够真正进入临床，实现商业化，解决这个时代里，我们所面临的各类重大的全球性的健康挑战。”

在哈佛，陶伟坚持实事求是、积极进取的精神，最终确定了自己的研究领域： 设计合成纳米尺度的生物相容性材料，用来高效递送各类不同的药物，以帮助患者治疗疾病。

这些纳米尺度药物载体能够像预先设置好程序的 “机器人” 一样，保护治疗性药物不因被降解而失效、并将它们安全地递送到病灶；这些药物载体，在特定条件、特定位置下特异地大量释放，以实现对重大疾病的高精准、“按需” 可控的治疗。

智能化药物递送载体，能精准 “按需” 治疗疾病

陶伟的研究的核心成果可以概括为：“ 把不同类型的治疗型药物（例如，核酸、小分子药物、多肽、蛋白质等）高效输送至它们该发生作用的位置，并在合适的时间、地点进行预期的释放。 以达到最高效地治疗疾病的同时，最大程度地减少或者消除药物自身的毒副作用，提高病人的生活质量的目标。”

具体来看，目前， 陶伟部分核心工作是致力于 siRNA 和 mRNA 的药物设计及其递送技术的研发突破上。

RNA 干扰（RNAi）是一种天然的、沉默基因表达的细胞过程。siRNA，作为介导 RNAi 过程的分子，于 1998 年首次被描述，这项发现被誉为 “十年一见的重大科学突破”，其发现者安德鲁・菲尔和克雷格・梅洛教授因此获得 2006 年获得诺贝尔生理学或医学奖。

2018 年，美国 FDA 批准了由 Alnylam 公司研发的首个 RNAi 新药 Onpattro（通用名 Patisiran），该药用于治疗由罕见的遗传性甲状腺素转运蛋白介导的淀粉样变性病（hATTR）引起的神经损伤。

针对 hATTR 等由淀粉样蛋白过多所引起的疾病，治疗方案之一是限制体内致病蛋白质的合成。Onpattro 通过一小段 siRNA，能够特异性地 “干扰”（沉默）其对应的 mRNA。Onpattro 与其靶标结合后，细胞内的 “分子剪刀” 会精确切割对应的 mRNA，从而阻止对应蛋白质的产生。

陶伟说：“尽管这种 siRNA 策略看起来先进而精确，但必须解决药物问题以及降低生产成本，而如何将药物精准地递送到体内适当位置，一直是个难题。”

解决难题的关键在于，必须保护药物免受血液中酶的破坏。为此，这项被 FDA 批准的 siRNA 递送技术通过使用脂质纳米粒子来封装保护 siRNA。

图｜靶向 siRNA 纳米粒子可以的主动 “导航” 到动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞，特异性抑制促动脉粥样硬化通路、进而治疗动脉粥样硬化性血管疾病（来源：左，美国科学促进会 AAAS；右， Science Translational Medicine , 2020, 12 (553): eaay1063）

在此基础上，对比脂质纳米颗粒技术，陶伟及其合作者研发的脂质 - 聚合物混合纳米粒 siRNA 递送技术。在原理上，他们所设计的载体平台可能更为稳定，能够有效地保护所负载的 siRNA，延长其在血液循环中的时间以及增加药物作用的持续时间（减少治疗次数）。同时，脂质 - 聚合物混合纳米粒技术能够更加灵活地进行表面修饰，选择性地实现更多功能的高效整合（例如，一体化诊疗设计、主动靶向递送等）。该项研究结果被刊登在 Science Translational Medicine 封面上。

今年新冠疫情的全球性爆发，使 mRNA 疫苗更快地走进了人们的视线。mRNA 疫苗是将 mRNA 在体外进行修饰后，通过注射进入人体，免疫系统会把这种蛋白质视为外来物，会及时产生抗体和 T 细胞来武装身体，以抵御病毒的入侵。

图｜左，应对新冠疫情的材料学和纳米技术方向的综述和展望（包括基于纳米粒子技术的 mRNA 疫苗等）；右，mRNA 纳米粒子实现肿瘤抑癌因子的修复用于肿瘤的治疗（来源：左， Nature Reviews Materials 2020, 5 (11): 847-860；右， Science Translational Medicine 2019, 11 (523): eaaw1565）

mRNA 技术始于 90 年代初，当时研究证明，在小鼠体内注入 mRNA 后可以产生该基因编码的蛋白质，但之后受 mRNA 在体内快速降解等关键问题的阻碍，导致该技术进展缓慢。直到进入 21 世纪，脂质纳米粒子作为载体的递送技术，成功解决了 mRNA 成药的稳定性和人体免疫系统对 mRNA 药物排斥等问题，基于 mRNA 的应用技术才得以快速发展。

在针对 mRNA 的研究中，陶伟及其合作者所研发的 mRNA 递送技术采用改进的脂质 - 聚合物混合纳米粒技术， 已经在临床前模型首次实现了通过 mRNA 的方式进行肿瘤抑癌因子的修复，实现了肿瘤治疗的新策略 （ Nature Biomedical Engineering 2018, 2 (11): 850-864）。此外，通过替换负载 mRNA 的载体组分及方式，便可调整治疗目的并 “按需” 在病灶表达理想蛋白。例如，设计生物相容性好的 “刺激 - 响应” 聚合物可用来实现病灶部位特异性 “精准” 突释 mRNA 的功能（ Science Translational Medicine 2019, 11 (523): eaaw1565），在未来，该技术可能对治疗恶性肿瘤和其他重大疾病发挥巨大作用。

为改变世界的科研工作而奋斗

在陶伟的博士后研究阶段，陶伟遇到两个对他来说意义匪浅的人，一个是 Omid C. Farokhzad 教授，一个是 Robert Langer 教授。前者成为了他的主要导师，后者曾作为 Prostate Cancer Foundation 资助项目的合作导师指导了他的研究工作。值得一提的是，近期，陶伟两位教授共同撰写了应对新冠疫情的材料学和纳米技术方向的综述和展望，文中重点讨论了基于纳米粒子技术的 mRNA 疫苗，该文被刊登在 Nature Reviews Materials 封面上。

图｜左，Omid C. Farokhzad 教授；右，Robert Langer 教授（来源：维基百科）

陶伟表示：“ 两位教授不仅是许多人的学术领路人，也是他们的人生导师。教授们经常鼓励年轻的研究人员‘为改变世界的工作而奋斗’，去做有价值、能够实际应用的工作，解决我们这个时代所面临的各类重大的、全球性的健康挑战。 ”

师从药物递送泰斗，哈佛助理教授研发纳米“机器人”按需、精准治疗疾病

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