【JMC】 中科院上海药物所柳红/杨财广等报道新型FTO抑制剂的发现，对白血病有效

脂肪量和肥胖相关蛋白（FTO）已逐渐成为RNA表观遗传学药物研发中的一个潜在治疗靶点。在这项研究中，研究人员鉴定出了一系列以酰腙为骨架的新型FTO抑制剂，优化后的化合物8t - v表现出强效的FTO抑制活性，半数抑制浓度（IC ₅₀ ）值在7.1至9.4微摩尔之间。作为先导化合物，FTO抑制剂8t对MOLM13、NB4和THP - 1细胞表现出强效的抗增殖能力，其IC ₅₀ 值分别为0.35、0.59和0.70微摩尔，并且能显著诱导NB4细胞凋亡。化合物8t还能抑制FTO去甲基化，增加N6 - 甲基腺苷（m ⁶ A）的丰度，稳定FTO蛋白折叠，并调节致癌性FTO信号通路。重要的是，在NB4细胞异种移植小鼠模型中，化合物8t显著减小了肿瘤体积、减轻了肿瘤重量，肿瘤生长抑制率（TGI）达到51%。总体而言，研究为具有酰腙骨架、在体外和体内均有强效抗白血病活性的FTO抑制剂提供了有价值的先导化合物。

该研究论文以“Discovery of Novel RNA Demethylase FTO Inhibitors Featuring an Acylhydrazone Scaffold with Potent Antileukemia Activity”为题，发表在国际知名期刊《 Journal of Medicinal Chemistry 》上，并被选为 封面文章 。 中国科学院上海药物研究所研究员柳红研究员、杨财广研究员为文章的共同通讯作者，梁学武副研究员、黄悦副研究员、任海茹博士研究生为文章的共同第一作者。

Discovery of Novel RNA Demethylase FTO Inhibitors Featuring an Acylhydrazone Scaffold with Potent Antileukemia Activity. Xuewu Liang, Yue Huang, Hairu Ren, Qi Liu, Liang Chen, Jiayan Zhao, Xiangqian Gao, Jian Lu, Cai-Guang Yang*, and Hong Liu*. J. Med. Chem. 2025, 68, 3, 2742–2763

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02076

柳红 研究员

柳红，中国科学院上海药物研究所研究员、博士生导师，新药研究国家重点实验室副主任，中国科学院上海药物研究所学术委员会副主任。主要从事药物化学、药物设计和化学生物学研究。近年来紧扣“新药先导化合物的发现和优化”这条主线，构建了“有机合成新方法促进药物发现”新药研究技术体系，主要针对神经精神系统疾病、代谢性和泌尿系统疾病、病毒、肿瘤和自身免疫等多个重大疾病领域进行新药创制研究，发现了一批具有深入研究价值的先导化合物，8个候选新药获批进入临床研究，其中3个已完成I期进入II期临床研究，其余多个候选化合物进入全面临床前研究。围绕药物分子的优势骨架，系统开展了新的有机合成方法学研究，发展了一系列具有原始创新、高效的合成方法体系，构建了含有7000个分子的多样性“优势骨架杂环库”。 相关的药物化学和新药基础研究成果在 Science、Chemical Reviews、Cell Metabolism、Nature Communications、Angewandte Chemie International Edition、Journal of Medicinal Chemistry 等国内外重要刊物上发表论文400余篇，获得国内外发明专利授权90余项，实现技术转让7项，参与15本专著章节的编写。获得“国家杰青基金”，入选中国化学会首批会士，获得第四批国家科技创新领军人才、第二十一届吴阶平-保罗 杨森医学药学奖、第十四届中国青年科技奖、第八届中国青年女科学家奖等多项荣誉，作为第一完成人获得第十六届中国药学会科学技术一等奖、2020年度上海市科技进步一等奖、2019年度上海药学科技奖一等奖等多项科技奖励，其研究团队于2018年获得了科技部创新人才推进计划重点领域创新团队称号。

杨财广 研究员

杨财广，中国科学院上海药物研究所研究员、博士生导师、课题组长，英国皇家化学会会士（FRSC），同时是国科大杭州高等研究院的教授。2008年春入职上海药物研究所工作至今，开展“蛋白质功能化学干预”的化学生物学基础研究。已发表论文近百篇，其中代表性论文包括 Nature、Cancer Cell、Cell Metabolism、Nat Commun、PNAS、JACS 等，获得授权专利10余件。获国家杰出青年基金、药明康德生命化学研究奖、中国化学会化学生物学突出贡献奖。入选科技部中青年科技创新领军人才、上海市优秀学术带头人等人才计划。现任RSC Chemical Biology副主编等。